2019年拉羅替尼的正式上市為整個癌癥醫(yī)療界掀起了一陣“廣譜抗癌”的熱潮，一時間NTRK突變也成為了最為炙手可熱的“廣譜抗癌靶標”之代表。 越來越多的“舊靶標”被發(fā)掘了廣譜抗癌的“新功能”，但也有許多“新靶標”被發(fā)掘出來，成為了進一步拓展靶向治療應用范圍的“燈塔”。 NRG1正是這些“新靶標”中之一。與NTRK相似，NRG1融合突變在大部分常見癌癥中的檢出率極低，但是可能發(fā)生于各類癌癥的患者，因而具有良好的廣譜抗癌潛力。 NRG1：非常罕見，但具有廣譜抗癌的潛力 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）的編碼基因?qū)儆诒砥どL因子家族，其合成的蛋白質(zhì)NRG1屬于EGFR受體家族的四種蛋白質(zhì)之一。 正常生理狀態(tài)下，NRG1參與神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的正常發(fā)育，對于維持心臟的結(jié)構(gòu)、改善心臟效率以及在應急條件下心肌細胞的存活和受損情況下心肌細胞的恢復具有重要的意義。 有證據(jù)表明，NRG1是抑癌基因的一種。其最常見的突變類型為融合突變，其融合基因包括CD47、SDC4、SLC3A2和ATP1B1等。NRG1突變已經(jīng)在非小細胞肺癌、膽囊癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌及肉瘤等超過10種常見實體瘤中檢出，其中還包括許多對標準治療方案發(fā)生耐藥的癌癥類型。 NRG1融合突變在不同類型癌癥中的檢出率 NRG1與ERBB家族（HER家族，包括HER1/2/3/4）存在一定的交互作用，主要作為一種激動劑或配體與HER2或HER3/4的同二聚體或異二聚體“搭檔”。因此，當NRG1發(fā)生突變的時候，抑制HER2和（或）HER3/4也能取得一定的療效。 NRG1突變致癌示意圖 整體來說，NRG1突變在所有實體瘤中的檢出率約為0.2%，與NTRK突變等類似，非常罕見。但在部分特殊的癌癥亞型當中，NRG1突變的檢出率非常高。如在肺部浸潤性粘液性腺癌中，NRG1突變的檢出率接近30%，在胰腺導管腺癌中檢出率超過5%。 NRG1突變可能導致的癌癥類型 當然，一種新興靶點的檢出率是受到基因檢測技術(shù)的局限性所限制的。融合突變本身檢測難度較大，需要進行RNA檢測而非通常的DNA檢測，且不同檢測方案的敏感性存在一定的差異，我們相信，隨著下一代檢測手段的推廣，包括NRG1在內(nèi)的各類“罕見”突變，都能夠得到更加準確的定位與解析。關(guān)于基因檢測的更多知識，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部（400-666-7998）了解。 隨著靶向治療研究的深入，類似NRG1這樣罕見但具有廣譜抗癌潛力的突變，正受到越來越多的重視。 Zenocutuzumab：NRG1靶點首款廣譜抗癌藥，已經(jīng)獲FDA快速通道資格！ 2021年1月8日，F(xiàn)DA授予Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）快速通道資格，用于治療NRG1融合突變的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。 Zenocutuzumab是一款HER2、HER3雙靶點特異性抗體，能夠與HER2結(jié)合，避免HER2與HER3形成異二聚體，因此能夠用于治療發(fā)生了NRG1融合突變的癌癥患者。 這是首款正式獲得FDA認可的、用于治療NRG1突變患者的廣譜抗癌藥，是一個全新靶向藥物類型的重要里程碑。 該資格的授予基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy試驗（NCT02912949）的階段性結(jié)果。該試驗中納入的患者均為NRG1突變患者，包括胰腺癌、非小細胞肺癌及其它各類實體瘤。 試驗分組設計示意圖 試驗預計觀察患者的緩解率、緩解持續(xù)時間及安全性和耐受性等指標，以及Zenocutuzumab的抗腫瘤活性，患者的HER2、HER3等相關(guān)標志物的水平變化。 根據(jù)2019年公開的初步研究數(shù)據(jù)，3例接受了Zenocutuzumab治療的實體瘤患者均表現(xiàn)出了腫瘤體積縮小。 其中，一例胰腺癌患者在接受8周的治療后，腫瘤直徑減小了44%，治療5個月后腫瘤直徑減小了54%，達到了臨床部分緩解的標準。 另一例胰腺癌患者在接受治療5個月后腫瘤直徑減小了25%。 一例非小細胞肺癌患者在接受治療5個月后，腫瘤直徑減小了41%，且其基線腦轉(zhuǎn)移得到了改善。這名患者已經(jīng)接受過了包括阿法替尼在內(nèi)的6種不同的前線方案治療，Zenocutuzumab仍然展現(xiàn)出了其在末線治療中出色的潛力。 阿法替尼：緩解率64.7%！泛HER抑制劑展現(xiàn)治療潛力 對于存在NRG1融合突變的非小細胞肺癌患者來說，EGFR抑制劑的治療效果并不理想。但進一步研究的結(jié)果仍然證實，EGFR抑制劑阿法替尼在NRG1突變的非小細胞肺癌患者的治療中仍能取得一定的療效。 事實上，阿法替尼不僅是一款EGFR抑制劑，同樣也是一款泛HER抑制劑，對于HER家族中各類蛋白質(zhì)具有比較好的抑制效果。因此，阿法替尼能夠有效抑制HER2與HER3產(chǎn)生二聚體，從而發(fā)揮治療效果。 在2019年AACR主辦的腫瘤學創(chuàng)新者全球峰會上，報告者總結(jié)了迄今為止所有已經(jīng)發(fā)布的病例報告及4個首次公開的病例報告的結(jié)果，并指出，在這17例NRG1融合陽性的晚期實體瘤患者（肺腺癌11例，胰腺癌3例，膽管癌1例，卵巢癌1例，結(jié)直腸癌1例）的治療中，阿法替尼使11例患者達到了臨床部分緩解，4例患者達到了疾病穩(wěn)定。 新靶點與新藥，共創(chuàng)癌癥患者新希望！ 目前，癌癥的治療手段非常多樣。最傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療被合稱為癌癥治療的“三駕馬車”，而靶向治療，則被譽為癌癥治療的“第二次革命”。 靶向治療為癌癥患者們帶來的是一次療效與生存期的“革命”。在靶向治療藥物的幫助之下，越來越多的患者、尤其是晚期的癌癥患者，活過了1年、3年、5年。 正是因此，靶向藥物的研發(fā)已經(jīng)成為了癌癥新藥研發(fā)的“重頭戲”，正逐步占據(jù)著不可取代的重要地位。近年里，越來越多的靶向治療藥物投入臨床，“好藥”、“明星藥”層出不窮，似乎正預示著一個“無化療”時代的到來。 但與化療不同，靶向治療更加需要“有的放矢”，只有在患者符合一些特定的突變類型的前提之下，才能發(fā)揮出具有優(yōu)勢的療效。想要真正達到化療在癌癥治療中的地位，除了更高的緩解率、更長的生存期，靶向治療還需提升的一個重點方面在于適應癥范圍。 一個全新的靶標，對于癌癥患者來說就意味著一個全新的治療希望。一名曾經(jīng)沒有機會接受靶向治療的患者，很可能就能夠從一款新藥的治療當中獲益。 為了幫助大家更好地了解并選擇臨床試驗項目，基因藥物匯為大家整理了正在招募各類實體瘤患者的新藥試驗項目。藥物種類很多，大家可以根據(jù)癌種及靶點進行篩選，或先行咨詢、后在醫(yī)學顧問的指導下選擇適合自己的新藥。 符合標準的患者可以將基因檢測報告、診斷報告的電子版或清晰照片發(fā)送至新藥招募中心郵箱（doctor.huang@globecancer.com）進行申請，郵件中留下聯(lián)系方式；或聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部（400-666-7998）進行詳細咨詢。
