根據(jù)2021年AACR虛擬年會中展示的布告數(shù)據(jù)，當用于源性異種移植的NRG1融合陽性患者時，zenocutuzumab（zeno，MCLA-128）能夠阻斷NRG1融合陽性細胞系的生長以及殺死NRG1融合陽性細胞系，誘導多種癌癥的腫瘤縮小和持久的腫瘤消退。數(shù)據(jù)還表明，抗體依賴性細胞毒性（ADCC）增強的抗HER2/HER3雙特異性抗體可阻斷HER3磷酸化和下游信號傳導，誘導細胞凋亡和細胞周期停滯標志物的表達，以及抑制細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達。“Zenocutuzumab可有效阻斷發(fā)病于肺、胰腺和其他器官的NRG1融合陽性細胞系和異種移植腫瘤模型的生長”，該研究第一作者、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究員、醫(yī)學博士Igor Odintsov及其同事在布告中寫道?！霸隗w外，zenocutuzumab對親代細胞無顯著影響，且僅抑制由NRG1融合表達誘導的細胞活性；而在體內(nèi)，zenocutuzumab在臨床試驗劑量中顯示出顯著療效，表明其具有強大的治療活性?！?/span>NRG1基因融合是一個罕見的致癌驅動基因，在胰腺癌、肺癌和其他癌癥中均被發(fā)現(xiàn)，不過發(fā)生頻率較低。腫瘤產(chǎn)生機制為，NRG1融合蛋白粘附于HER3，使其與HER2發(fā)生異二聚體化，使得PI3K/AKT通路下游信號過度激活，導致細胞增殖，進而產(chǎn)生腫瘤。Zenocutuzumab由Merus公司生產(chǎn)，作用機制為“對接” HER2以便有效地定位抗體，進而“阻斷” NRG1蛋白與HER3相互作用，這樣即可有效防止HER2與HER3的異二聚體化以及下游信號傳導。FDA于2021年1月授予zenocutuzumab快速通道資格，用于治療攜帶NRG1基因融合且在接受標準治療后發(fā)生疾病進展的實體瘤患者。研究人員在NRG1融合陽性癌癥的臨床前模型中評估了zenocutuzumab的療效，具體為在包括肺癌、乳腺癌和胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥的等基因細胞系和患者源性細胞系以及異種移植（PDX）模型中對zenocutuzumab進行了評估。NRG1基因融合在細胞系中內(nèi)源性表達或通過cDNAs慢病毒轉移在細胞系中表達。這些模型來自攜帶CD74-NRG1（ST3204）或SLC3A2-NRG1（LUAD-0061 AS3）融合的非小細胞肺癌樣本，攜帶CLU-NRG1（OV-10-0050）融合的高級別漿液性卵巢癌樣本，以及攜帶ATP1B1-NRG1（H6C7-ATP1B1-NRG1）和SLC3A2-NRG1（H6C7-SLC3A2-NRG1）融合的胰腺癌樣本。在NRG1融合陽性乳腺癌、胰腺癌和肺癌細胞系中評估zenocutuzumab時，研究人員注意到腫瘤的生長減緩了，而減緩程度與劑量大小相關。在評估的所有細胞系中，HER3、HER4、AKT、p70S6激酶和STAT3均發(fā)生去磷酸化。此外，盡管存在有變異，zenocutuzumab以細胞特異性方式抑制了HER2、EGFR和MEK/ERK的磷酸化。值得注意的是，zenocutuzumab治療未顯著改變不攜帶NRG1融合的等基因對照細胞系的生長。具體而言，在乳腺癌和肺癌細胞系中，雙特異性抗體導致cyclin D1水平下調(diào)，進而引起陰性細胞周期調(diào)節(jié)因子P21或P27的表達。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)zenocutuzumab作用于腫瘤細胞后，引發(fā)了腫瘤細胞凋亡，包括PARP裂解、BIM表達和PUMA表達。當雙特異性抗體以2.5 mg/kg、8 mg/kg和25 mg/kg的劑量每周一次給予患有攜帶LUAD-0061 AS3、ST3204或OV-10-0050融合的PDX腫瘤的小鼠時，研究人員注意到腫瘤生長出現(xiàn)了減緩且減緩程度與劑量大小相關。值得注意的是，給予最高劑量的zenocutuzumab（每次650 mg，每周兩次）時，腫瘤縮小了，該劑量已被確定可用于人類患者。通過開展鉻釋放試驗及評估外周血單個核細胞，研究人員發(fā)現(xiàn)zenocutuzumab在MDA-MB-175-VII細胞中誘導了大量的細胞毒性。值得注意的是，研究中未提到非ADCC增強的抗體以及非特異性IgG抗體是否有作用。“這些結果進一步支持zenocutuzumab用于治療NRG1基因融合癌癥患者的臨床開發(fā)”，該研究的作者在會議布告中總結道。為此，將在多中心、多國家、劑量遞增、1/2期eNRGy試驗（NCT02912949）中對zenocutuzumab進行評估。屆時，研究者將進一步評估zenocutuzumab在NRG1融合陽性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學、免疫原性和抗腫瘤活性。參考資料
https://www.cancernetwork.com/view/zenocutuzumab-may-block-growth-of-nrg1-fusion-driven-tumors
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