隨著藥品審評(píng)中心（CDE）一個(gè)月內(nèi)連續(xù)兩次發(fā)布關(guān)于藥物安全性報(bào)告的公告，可見(jiàn)藥物警戒體系全面實(shí)施已到最后的時(shí)刻，對(duì)于研發(fā)期間和上市后的SAE快速報(bào)告，現(xiàn)行的指導(dǎo)原則和法規(guī)描述的比較清楚明確，但對(duì)于研究者發(fā)起的研究以及科研性課題，目前還為有明確性的規(guī)定，我們只能根據(jù)目前的指導(dǎo)原則和法規(guī)來(lái)進(jìn)行分析闡述。
研究者發(fā)起的研究（IIT）和科研性課題與藥物臨床試驗(yàn)有著非常大的區(qū)別，在研究設(shè)計(jì)上研究者發(fā)起的研究（IIT）和科研性課題更加的豐富，除常見(jiàn)的隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)外，還有隊(duì)列研究、巢式病例對(duì)照研究、單純病例研究、流行病學(xué)調(diào)查、病例交叉研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等等；在干預(yù)的措施上，更貼近于臨床實(shí)踐，受試者可能會(huì)接受更多的藥物治療，而且會(huì)存在多個(gè)制藥企業(yè)生產(chǎn)的同一種藥均包含在研究的觀察中，這就給我們?cè)谒幬锵嚓P(guān)性的判斷、報(bào)告內(nèi)容、報(bào)告對(duì)象帶來(lái)一定的困惑，本文老仙兒將就相關(guān)的問(wèn)題進(jìn)行分析與探討，明確IIT研究與科研性課題的SAE管理。
IIT研究中AE與SAE管理現(xiàn)狀
可以說(shuō)目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展的IIT研究對(duì)AE與SAE的管理較為混亂（外企資助和管理的項(xiàng)目較好一些），主要原因有三個(gè)；
一是IIT研究的主要目的與傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)有很大區(qū)別，藥物臨床試驗(yàn)的主要目的是研究試驗(yàn)藥物的有效性和安全性，而IIT研究較為廣泛，可以是研究某種疾病的結(jié)局，也可以是幾種治療手段的比較，等等，可能藥物在研究中只是一個(gè)小部分。
二是目前AE與SAE的管理基本來(lái)源于新藥臨床試驗(yàn)觀點(diǎn)和規(guī)定，所以完全應(yīng)用到IIT研究上有些張冠李戴的感覺(jué)，例如，某觀察性的隊(duì)列研究，試驗(yàn)沒(méi)有主動(dòng)的藥物或器械干預(yù)，只是觀察疾病的發(fā)展，出現(xiàn)AE或SAE如何記錄與評(píng)判，現(xiàn)有的SAE報(bào)告表格如何填寫(xiě)，究竟報(bào)告給誰(shuí)？還要24小時(shí)報(bào)告給藥監(jiān)局么？研究跟他們有什么關(guān)系。
三是AE、SAE、ADR概念混雜在一起，研究醫(yī)生很難搞清楚，很多IIT研究的參加單位并不是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，所以醫(yī)生的既往經(jīng)驗(yàn)很少甚至沒(méi)有，如果培訓(xùn)再不到位，那SAE的報(bào)告基本是靠拍腦門(mén)瞎寫(xiě)，老仙兒就見(jiàn)過(guò)，同一個(gè)IIT研究，不同研究醫(yī)生判斷SAE相關(guān)性上，有說(shuō)與藥物相關(guān)性的，有說(shuō)與研究相關(guān)性的，標(biāo)準(zhǔn)基本不統(tǒng)一。
所以綜合來(lái)看，現(xiàn)在對(duì)于IIT研究的AE與SAE管理存在幾個(gè)混亂的問(wèn)題，（1）概念模糊不全面；（2）方案在設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有相關(guān)的原則和要求；（3）報(bào)告內(nèi)容、流程與接收方兼容性存在差異。
ICH的E2A與E2D推行，重塑IIT研究的AE與SAE的管理
大家也知道，這兩年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局一直是在強(qiáng)力推行藥物警戒的相關(guān)制度，特別是引入ICH的E2A與E2D的相關(guān)定義，從而為IIT研究對(duì)于AE和SAE的管理指明了一條道路。
首先我們可以根據(jù)現(xiàn)行的法規(guī)政策及ICH的E2A和E2D指導(dǎo)原則將AE與SAE重新定義和分類(lèi)；
這其中的幾個(gè)重要的概念，例如非預(yù)期的ADR等，公司應(yīng)該做過(guò)相關(guān)的培訓(xùn)了，就不再這里跟大家詳細(xì)羅列了，為什么老仙兒要把與藥物相關(guān)性進(jìn)行區(qū)分呢？這個(gè)后面的管理和匯報(bào)的流程有很大的關(guān)系。
其次，雖然我們都知道，這些年由于創(chuàng)新藥的迅速發(fā)展，很多未上市的創(chuàng)新藥也大量開(kāi)展了IIT研究（我們下篇再討論未上市藥品IIT研究的合法性），但總體來(lái)說(shuō)，IIT研究涉及已上市藥品的還是占絕對(duì)多數(shù)的，CDE（藥品審評(píng)中心）2019年4月11日發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)答》中的解釋“批件中無(wú)特別要求的Ⅳ期臨床試驗(yàn)不按此要求報(bào)告，可按上市后相關(guān)要求進(jìn)行報(bào)告”，Q2也提到“陽(yáng)性對(duì)照藥組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)不需要向藥品審評(píng)中心進(jìn)行快速報(bào)告。陽(yáng)性對(duì)照藥組發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)向陽(yáng)性對(duì)照藥的生產(chǎn)商和/或由臨床機(jī)構(gòu)直接向國(guó)家藥品評(píng)價(jià)中心進(jìn)行報(bào)告”。也就是說(shuō)IIT研究的SAE目前存在著兩個(gè)監(jiān)管部門(mén)，藥品審評(píng)中心（上市前的I\II\III和有批件的IV期，只要未上市的都匯報(bào)給CDE）和藥品不良反應(yīng)中心（已經(jīng)上市的藥品）。
那就剩下一個(gè)問(wèn)題了，IIT研究中與藥品無(wú)相關(guān)性的SAE，該匯報(bào)給誰(shuí)？
藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2018年發(fā)布的《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》中第三條“持有人應(yīng)當(dāng)報(bào)告獲知的所有不良反應(yīng)。持有人應(yīng)當(dāng)按照可疑即報(bào)原則，直接通過(guò)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)或獲知的藥品不良反應(yīng)。報(bào)告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)且無(wú)法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)，其中包括因藥品質(zhì)量問(wèn)題引起的或者可能與超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關(guān)的有害反應(yīng)”，《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)答》中也提到“發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)進(jìn)行因果關(guān)系分析，與試驗(yàn)藥物相關(guān)或可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)才需要按照《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)和程序》向藥品審評(píng)中心進(jìn)行快速報(bào)告”。所以可見(jiàn)，與藥品無(wú)關(guān)的SAE只能回報(bào)給倫理委員會(huì)和衛(wèi)生管理部門(mén)，我們重新理順下匯報(bào)路徑；
對(duì)于已經(jīng)上市的藥品，選擇制藥企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)其中一個(gè)途徑就可以，但我們假設(shè)所有的途徑都走不通，那怎么辦呢？其實(shí)還有最后一個(gè)途徑，那就是自發(fā)性報(bào)告，直接由研究者向藥監(jiān)局報(bào)告，還采用原來(lái)傳真或快遞的方式（老仙兒比較喜歡這種方式，因?yàn)閷?duì)CRO來(lái)說(shuō)，節(jié)省成本）。
關(guān)于報(bào)告的時(shí)限和內(nèi)容，本次就不詳細(xì)敘述了，下次爭(zhēng)取做視頻跟大家聊聊，希望大家拍磚，多闡述下自己的經(jīng)驗(yàn)和看法，更加完善IIT研究的項(xiàng)目管理。
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