藥物臨床試驗是藥品批準上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其結(jié)果是評價藥物有效性和安全性的關(guān)鍵依據(jù)。藥物臨床試驗現(xiàn)場核查是藥品注冊研制現(xiàn)場核查的一種，是確保臨床試驗過程規(guī)范與研究結(jié)果科學(xué)可靠的重要手段，也是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容之一。研究機構(gòu)保存的原始記錄和源數(shù)據(jù)是申報資料撰寫的源頭和基礎(chǔ)，原始記錄和申報資料保持一致，技術(shù)審評才有可評價的基礎(chǔ)，現(xiàn)場核查是橋接申報資料和原始記錄的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）是國家藥監(jiān)局下屬的藥品技術(shù)審評部門，而現(xiàn)場核查通常由國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）組織實施。CDE審評員在技術(shù)審評時往往無法根據(jù)申報資料對某項藥物臨床試驗實施過程的真實性和規(guī)范性進行判斷和評價，而CFDI檢查員能看到申報資料以外的合規(guī)性和數(shù)據(jù)可靠性問題。檢查員需要結(jié)合現(xiàn)場情況客觀如實記錄發(fā)現(xiàn)問題，并分辨可能影響臨床試驗結(jié)果判斷的問題。
藥品注冊臨床試驗現(xiàn)場核查歷史沿革我國實行藥品注冊現(xiàn)場核查始于2005年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《藥品注冊現(xiàn)場核查及抽樣程序與要求》首次確立了以“實地確證”和“原始資料審查”為基本核查方式，對申報資料在真實性和完整性方面的問題提出整頓措施。通過十幾年的各方努力，我國藥品注冊研發(fā)質(zhì)量不斷提高，試驗過程規(guī)范性不斷加強。2015年以來，我國圍繞著質(zhì)量和創(chuàng)新兩個核心主題推進藥品審評審批制度改革，藥品注冊領(lǐng)域的法律法規(guī)文件不斷迭代更新。2019年12月1日新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式實施，2020年7月1日新版《藥品注冊管理辦法》和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）開始執(zhí)行。隨著一系列新修訂和配套文件的頒布，新的監(jiān)管政策一一落地，臨床試驗監(jiān)管方式上發(fā)生較大的變化，藥品審評審批工作對藥物臨床試驗監(jiān)管的要求也在逐步提升。近年來藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)一些比較集中的問題，如申辦者、研究者、倫理委員會等各方的責(zé)任理解不清晰，試驗操作過程不夠規(guī)范，對于受試者的權(quán)益、安全保障不足等，急需進一步在法規(guī)層面予以明確和細化。2003年版GCP自頒布以來已有超過17年的歷史，藥物臨床試驗領(lǐng)域新概念不斷產(chǎn)生和新技術(shù)應(yīng)用越來越多，GCP作為藥物臨床試驗全過程的技術(shù)要求，相當(dāng)一部分內(nèi)容已經(jīng)不再適用當(dāng)前行業(yè)發(fā)展。新版GCP參照國際通行做法，突出以問題為導(dǎo)向，細化明確藥物臨床試驗各方職責(zé)要求，強化受試者保護。為適應(yīng)新版GCP的需要，CFDI于2020年5月22日發(fā)布《藥品注冊核查要點與判定原則（征求意見稿）》（簡稱新核查要點）?，F(xiàn)行藥物臨床試驗現(xiàn)場核查依據(jù)為原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》（2015年第228號公告）。與現(xiàn)行核查要點相比，新核查要點涵蓋內(nèi)容更系統(tǒng)更全面，在操作層面落實了新版GCP精神，總結(jié)和吸取了既往現(xiàn)場核查中的經(jīng)驗，對可能存在的合規(guī)性風(fēng)險進行了警示，有助于提高檢查員發(fā)現(xiàn)問題的能力，也有助于臨床試驗參與各方更好地執(zhí)行GCP規(guī)范。筆者結(jié)合藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作實際，以現(xiàn)行法規(guī)文件和新核查要點為指導(dǎo)，淺析藥物臨床試驗現(xiàn)場核查的關(guān)注點及常見問題。
臨床試驗的軟硬件與合規(guī)性條件
一項臨床試驗的開展首先應(yīng)該具備臨床試驗實施的軟硬件以及合規(guī)性條件。軟硬件條件包含儀器設(shè)備和研究人員兩個方面，現(xiàn)場核查關(guān)注這兩方面的配置是否支持試驗項目實際的實施過程。具體而言，關(guān)鍵儀器要建立使用記錄并在使用期間具有校準合格證明文件。在人員方面，常見的問題有研究人員相關(guān)培訓(xùn)不充分、相關(guān)人員未得到授權(quán)等。新核查要點進一步明確，醫(yī)療機構(gòu)的臨床檢測項目應(yīng)通過室間質(zhì)量評價，還特別強調(diào)對需要校準的檢驗儀器、檢驗項目和對臨床檢驗結(jié)果有影響的輔助設(shè)備也應(yīng)定期進行校準。在人員方面有兩點新內(nèi)容，其一強調(diào)對受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理，必須由臨床試驗所在機構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員執(zhí)行并記錄；其二強調(diào)向受試者或其法定代理人解釋試驗內(nèi)容并獲得知情同意的研究者或指定研究人員，應(yīng)為經(jīng)過授權(quán)的研究人員，且具備在臨床試驗所在醫(yī)院的執(zhí)業(yè)資質(zhì)。臨床試驗的合規(guī)性條件包括藥物臨床試驗機構(gòu)備案、藥物臨床試驗批件、生物等效性試驗備案證明或臨床試驗通知書、合同簽署、倫理委員會批件等，現(xiàn)場核查關(guān)注上述關(guān)鍵文件實施時間的邏輯合理性和關(guān)聯(lián)性，如一般會關(guān)注第一例受試者簽署知情同意的時間是否晚于倫理委員會批件批準時間，是否早于根據(jù)臨床試驗方案在篩選期實施的檢驗項目的采樣時間。
倫理審查
倫理審查的檢查主要依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局2010年發(fā)布的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》和原國家衛(wèi)生計生委2016年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，這兩個文件的部分規(guī)定要求不完全一致。新版GCP進一步明確倫理委員會的委員組成、備案管理應(yīng)當(dāng)符合衛(wèi)生健康主管部門的要求。此外，新核查要點充分體現(xiàn)了新版GCP對倫理審查安全性的關(guān)注，明確提出倫理委員會對收到安全性信息的處理應(yīng)建立標準操作規(guī)程（SOP）并按規(guī)定執(zhí)行的要求。這部分現(xiàn)場核查關(guān)注點包括：（1）會議審查、倫理批件日期、試驗方案版本日期等時間線是否合理；（2）委員表決情況、審查結(jié)論與批件是否一致；（3）到會委員是否符合法定要求，如委員人數(shù)、背景組成、利益沖突回避等；（4）會議審查是否有會議討論記錄；（5）跟蹤審查是否符合要求；（6）試驗方案、知情同意書、招募方式和信息以及提供給受試者的其他書面資料等是否經(jīng)倫理委員會審查。在倫理審查的常見問題中，初始會議審查的相關(guān)記錄和審查結(jié)論與倫理批件的一致性和完整性問題發(fā)生的頻率最高。
臨床試驗實施過程
1.知情同意書的簽署，受試者的知情同意書每份必查，包括篩選失敗者?，F(xiàn)場檢查關(guān)注以下幾個方面：（1）簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報告中的篩選例數(shù)是否一致、知情同意書簽署的內(nèi)容是否完整、規(guī)范；（2）知情同意書簽署時間是否在篩選檢查之前，是否早于倫理批準時間；（3）知情同意書的版本、內(nèi)容與倫理委員會批準的是否一致；（4）是否按規(guī)定由受試者本人或其法定代理人簽署，是否存在他人代簽的情況等。
2.受試者篩選入組及方案執(zhí)行，一般試驗方案都是經(jīng)過縝密設(shè)計的，臨床試驗過程需要遵循方案的要求開展。一項臨床試驗的順利完成涉及很多關(guān)鍵要素，比如盲態(tài)保持、如何隨機化分組、服藥依從性和劑量調(diào)整等。方案違背方面的發(fā)現(xiàn)問題比較多，其嚴重程度需要根據(jù)對療效數(shù)據(jù)和受試者的影響程度進行綜合判定。重大方案違背可能同時對療效數(shù)據(jù)和受試者安全造成雙重的影響，從而導(dǎo)致不可挽回的傷害或結(jié)局，應(yīng)該盡量避免。現(xiàn)場檢查關(guān)注方案執(zhí)行的符合性和一致性，在臨床試驗的實施方面重點關(guān)注兩大問題——療效數(shù)據(jù)和安全性問題。
經(jīng)分析總結(jié)，可能影響療效數(shù)據(jù)的情形有8種：（1）受試者篩選入組時支持性證據(jù)不夠充分，既往治療史、用藥史和現(xiàn)階段的情況等相關(guān)記錄不足以支持其是否符合入排標準；（2）療效指標可靠性問題，如對需要測量的療效指標不精準、療效指標的不合理修改，尤其對主觀指標無合理理由的修改或其他數(shù)據(jù)可靠性問題等；（3）試驗用藥實際使用情況，如劑量、療程、給藥方式和配制方法等與方案規(guī)定的給藥方案不符，對療效評價結(jié)果帶來影響；（4）重大方案違背，尤其影響統(tǒng)計分析集人群劃分的情形；（5）治療過程中使用了方案規(guī)定的禁用藥物或治療；（6）盲法試驗存在盲態(tài)破壞；（7）影像學(xué)替代終點作為主要研究終點時閱片合規(guī)性問題，如評估標準、頻率和流程等多方面問題影響閱片結(jié)果的可靠性；（8）刪除個別病例或整個研究中心的病例數(shù)據(jù)對療效評價結(jié)果帶來影響。
藥物臨床試驗研究對象是未上市的新藥，其安全性有待臨床試驗去確證。臨床試驗實施過程中上報的不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)為擬上市藥物的不良反應(yīng)提供依據(jù)，AE/SAE的識別、判定、與試驗藥物的相關(guān)性判斷是安全性評價的基礎(chǔ)。新核查要點明確了對受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員執(zhí)行并記錄，研究者應(yīng)確保發(fā)生AE/SAE的受試者得到及時合理的治療，體現(xiàn)了對受試者保護的加強。經(jīng)分析總結(jié)，可能影響安全性的情形有7種：（1）瞞報、漏報AE/SAE，包括SAE的界定不合理導(dǎo)致的漏報，SAE報告是否及時，是否按程序報告；（2）瞞報不良反應(yīng)的嚴重程度；（3）AE/SAE與用藥相關(guān)性判斷缺乏依據(jù)，尤其關(guān)注服藥后與用藥相關(guān)性判斷為“無關(guān)”的情形；（4）以疾病進展或腫瘤進展掩蓋AE/SAE；（5）用藥結(jié)束后未完成出組訪視，開始使用新的治療方案后不再記錄藥物治療中出現(xiàn)的AE；（6）重點關(guān)注超說明書范疇新的AE，多例實驗室檢測值異常/進行性升高；（7）日記卡未設(shè)計 AE記錄、合并用藥欄，相關(guān)信息收集不全面。除了上述內(nèi)容以外，現(xiàn)場核查還應(yīng)關(guān)注AE是否由具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護人員進行判斷和處理，記錄是否完善，AE判斷標準是否統(tǒng)一，對發(fā)生AE的受試者是否進行治療，是否隨訪至正常等。
3.臨床試驗數(shù)據(jù)記錄和報告，臨床試驗的開展依賴并且受限于常規(guī)醫(yī)療診療體系，實際不能完全按藥物研發(fā)的管理理念去執(zhí)行。新核查要點對數(shù)據(jù)記錄和報告提出了新的要求，首次提出臨床試驗原始記錄的管理要求，受試者醫(yī)療信息應(yīng)記錄在醫(yī)療記錄中，其他包含試驗關(guān)鍵信息的紙質(zhì)記錄應(yīng)當(dāng)受控。另外，新核查要點要求以患者為受試者的臨床試驗，相關(guān)醫(yī)療記錄應(yīng)當(dāng)載入門診或住院病歷系統(tǒng)，還對電子病歷的使用、計算機化系統(tǒng)的權(quán)限管理和稽查軌跡提出明確要求，這些內(nèi)容與新版GCP第25條“試驗的記錄和報告”的要求是一致的。這部分的檢查主要關(guān)注兩個方面：一是原始記錄與病例報告表、總結(jié)報告（或數(shù)據(jù)庫）的一致性；二是試驗篩選失敗、脫落、中止、退出的病例及其原因與總結(jié)報告是否一致。
4.臨床試驗數(shù)據(jù)溯源，新核查要點對“臨床試驗數(shù)據(jù)溯源”從三個不同的維度對臨床試驗過程中涉及到的病例報告表、檢查檢驗數(shù)據(jù)、原始記錄和總結(jié)報告進行一致性核對。現(xiàn)場核查關(guān)注3個方面：（1）病例報告表中受試者參加臨床試驗過程信息與試驗原始記錄及醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的關(guān)聯(lián)性和一致性；（2）原始記錄、HIS系統(tǒng)中的合并用藥（方案規(guī)定禁用/非禁用）/治療的記錄與病例報告表、總結(jié)報告的一致性；（3）病例報告表中的檢查數(shù)據(jù)與檢驗科、影像科、心電圖室等在實驗室信息管理系統(tǒng)（LIS）或醫(yī)學(xué)影像存檔與通訊系統(tǒng)（PACS）等信息系統(tǒng)中對應(yīng)的電子數(shù)據(jù)是否一致。
試驗用藥品的管理
試驗用藥品的管理涉及試驗用藥品的接收、貯存、分發(fā)、回收、退還及未使用的處置等各環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都由各種記錄組成，總體原則是試驗用藥品運行軌跡應(yīng)清晰，記錄中要體現(xiàn)時間、地點、人物、事件、數(shù)量等關(guān)鍵信息。新核查要點明確提出應(yīng)保留試驗用藥品的來源證明、檢驗報告和在GMP條件下生產(chǎn)的證明文件，研究者和臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)指派有資格的藥師或其他人員管理試驗用藥品。現(xiàn)場核查一般關(guān)注試驗用藥品質(zhì)檢報告、批號等信息是否與試驗方案和總結(jié)報告一致，藥品運輸、保存等過程中溫濕度條件是否能達到需求，是否有溫濕度記錄，是否有“超溫”情況，超溫的處理是否合適等。在藥品使用環(huán)節(jié)，可以通過查看出入庫記錄、給藥記錄和受試者日記卡等方式，核對藥物使用量和剩余量的匹配性，并對各項記錄的時間邏輯性進行判斷。常見問題中受試者日記卡的問題值得關(guān)注，現(xiàn)場核查一般會關(guān)注日記卡中記錄的試驗用藥品數(shù)量與機構(gòu)保管的藥物發(fā)放回收記錄是否一致。
生物樣本管理與中心實驗室
生物樣本管理運行軌跡應(yīng)清晰，從采集、預(yù)處理、保存、運送與交接，各項記錄要求包含時間、地點、人物、事件、數(shù)量等關(guān)鍵要素。在生物樣本的處理和保存方面，一般關(guān)注臨床機構(gòu)血樣采集的操作與方案中規(guī)定的采血、預(yù)處理和保存條件是否一致，相關(guān)內(nèi)容在記錄中的體現(xiàn)，如采集血樣后放置的時間、溫度、避光、冰浴等實際執(zhí)行是否與方案規(guī)定一致。新核查要點新增了中心實驗室的檢查內(nèi)容和要求，要求有關(guān)檢驗項目應(yīng)通過國家級室間質(zhì)量評價或其他方法驗證其檢測結(jié)果可靠性等，明確提出中心實驗室應(yīng)建立實驗室質(zhì)量管理體系，建立相關(guān)制度確保及時向研究者報告各項實驗室檢查值，并對待測樣品檢測和復(fù)測提出相關(guān)要求。
對于血生化、血常規(guī)和尿常規(guī)等臨床檢驗項目，原則上應(yīng)通過國家級室間質(zhì)量評價。對于其他非常規(guī)方法，應(yīng)該通過方法驗證確保其檢測結(jié)果可靠性。采用中心實驗室，有利因素是來自不同臨床中心樣本檢測結(jié)果具有可比性，但不利之處是其結(jié)果有可能向臨床中心的反饋不及時，如受試者出現(xiàn)危急值，而檢測結(jié)果不能及時反饋至研究者，不能對受試者進行適當(dāng)醫(yī)學(xué)處理。對中心實驗室的檢查還應(yīng)關(guān)注待測樣本檢測是否根據(jù)方案和SOP要求及時進行檢測，復(fù)測是否符合實驗室相關(guān)SOP，檢測結(jié)果的更正是否合理等。
臨床試驗數(shù)據(jù)的采集和管理
隨著計算機化系統(tǒng)的普及，臨床試驗數(shù)據(jù)的采集和管理越來越受到關(guān)注。新的核查要點提出了兩個新的關(guān)注點，一個是數(shù)據(jù)庫鎖定的條件和流程是否建立相關(guān)的SOP，數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間是否有明確的文檔記錄。另一個關(guān)注點是數(shù)據(jù)處理過程中的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換過程要有可見性，數(shù)據(jù)可溯源。根據(jù)最新的藥品注冊和申報資料要求，申辦方需要向CDE提交電子臨床試驗數(shù)據(jù)庫。現(xiàn)場核查作為CDE審評的技術(shù)支撐，主要關(guān)注病例報告表中數(shù)據(jù)的修改是否合理、是否有相關(guān)依據(jù)支持、數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間。對于盲法臨床試驗，還要關(guān)注揭盲時間是否在數(shù)據(jù)庫鎖定時間之后。
結(jié)語
藥物臨床試驗不僅要求申辦者應(yīng)當(dāng)建立涵蓋臨床試驗全過程的質(zhì)量管理體系，也要求臨床試驗機構(gòu)、研究者嚴格落實責(zé)任，加強質(zhì)量控制，在研究過程中盡早發(fā)現(xiàn)問題，采取有效的糾正預(yù)防措施。在新版GCP實施后，藥物臨床驗現(xiàn)場核查應(yīng)更加關(guān)注藥物臨床試驗各方職責(zé)落實、受試者保護等內(nèi)容，在實踐中探索適合我國國情的臨床試驗檢查模式，保證藥物臨床試驗的規(guī)范性、臨床試驗數(shù)據(jù)可靠性及受試者的安全和權(quán)益。
