北京大學臨床醫(yī)學博士，廈門大學楊清默教授于2018年8月17日在《中國現代應用藥學》上發(fā)表題為《聚乙二醇多柔比星脂質體及表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的應用比較》的文章。
楊清默教授研究出PLD在乳腺癌新輔助化療中療效與傳統(tǒng)的表柔比星一致，而不良反應明顯降低，安全性好，特別是對于老年患者或者既往有心臟疾病的患者。期待將來有更多的數據和前瞻性研究來論證 PLD 的應用療效。
《中國現代應用藥學》雜志
楊清默教授
以下是文獻全文：
摘要：目的：比較聚乙二醇多柔比星脂質體及表柔比星在乳腺癌新輔助化療中的療效及不良反應。方法：回顧性分析2015年 1 月—12 月行乳腺癌 AC-T 或 EC-T 新輔助化療的 146 例患者，其中應用聚乙二醇多柔比星脂質體 86 例，應用表柔比星 60 例，分析其臨床病理特征、化療效果及不良反應，并應用 Logistic 回歸分析影響新輔助化療療效的因素。結果：聚乙二醇多柔比星脂質體組與表柔比星組臨床病理特征一致，無統(tǒng)計學差異。2組新輔助化療的療效無統(tǒng)計學差異。HER-2狀態(tài)是影響新輔助化療療效的主要因素。聚乙二醇多柔比星脂質體組的白細胞降低、消化道反應、脫發(fā)及心電圖異常等不良反應較表柔比星組明顯減少，而手足綜合征則明顯增多，具有統(tǒng)計學差異。結論：聚乙二醇多柔比星脂質體與傳統(tǒng)的表柔比星在乳腺癌新輔助化療中療效一致。
關鍵詞：聚乙二醇多柔比星脂質體；表柔比星；乳腺癌；新輔助化療
乳腺癌是現今發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤，并且其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，年發(fā)病率達(30~40)/10萬，其中，>60歲人群發(fā)病率達70/10萬[1]。20世紀70年代以來乳腺癌化療的應用極大地提高了乳腺癌的治療效果，但化療是一把雙刃劍，化療所帶來的不良反應是限制化療應用的重要因素。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療中的一線選擇藥物，眾多的臨床試驗證實了其在乳腺癌化療中的基石地位。但蒽環(huán)類藥物的不良反應，特別是隨劑量累積的心臟毒性限制了蒽環(huán)類的用藥總量。對于老年患者或既往有心臟疾病的乳腺癌患者，蒽環(huán)類的使用也受到了影響。在蒽環(huán)類藥物心臟毒性，防治專家共識里提出，可以應用右丙亞胺等藥物來減輕其心臟毒性，也可以選用心臟毒性較小的新劑型如聚乙二醇多柔比星脂質體(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)等[2]。PLD 在既往的報道里多應用于晚期乳腺癌化療，而在乳腺癌的新輔助化療中鮮有報道。筆者對2015年1月—12 月行乳腺癌AC-T或EC-T新輔助化療的146例患者進行分析。
1材料和方法
1.1 材料
統(tǒng)計廈門大學附屬第一醫(yī)院 2015 年 1 月—12月行乳腺癌新輔助化療患者共146例，采用AC-T或EC-T方案化療8周期，3周1次，其中應用AC-T方案患者86例(PLD 25mg·m-2 ，多西他賽100mg·m-2，環(huán)磷酰胺600mg· m-2)，應用EC-T方案60例(表柔比星100mg·mm-2，多西他賽100mg·m-2，環(huán)磷酰胺600mg·m-2)。
1.2方法
1.2.1基本情況
統(tǒng)計患者臨床病理特征，比較PLD組與表柔比星組臨床病理特征情況。
1.2.2療效分析及影響因素
統(tǒng)計PLD組及表柔比星組患者新輔助化療療效?；?個周期后評價療效。根據RECIST評分標準，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節(jié)和非靶結節(jié))短直徑必須減少至<10mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%。疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加≥20%，直徑和的絕對值增加≥5mm(出現1個或多個新病灶也視為疾病進展)。疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間。CR PR為總有效(RR)。分析影響新輔助化療療效的因素。同時統(tǒng)計 2 組患者遠期療效。
1.2.3不良反應分析
不良反應按WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性毒性分度標準分0(無)、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅生命)。
1.3統(tǒng)計分析
本組計數資料經SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理?；厩闆r比較采用t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，化療效果分析及不良反應分析采用 Crosstabsχ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2結果
2.1基本情況
PLD組平均年齡48.9歲，表柔比星組平均年齡47.6歲，P=0.564，無統(tǒng)計學差異。2組的臨床病理特征沒有統(tǒng)計學的差別。為了避免靶向曲妥珠單抗注射液治療對結果的影響，統(tǒng)計了2組使用曲妥珠單抗注射液的情況，差異沒有統(tǒng)計學意義。結果見表1。
表1：患者臨床病理特征
2.2乳腺癌患者新輔助化療效果分析
PLD組與表柔比星組化療效果相似，RR分別達到81.4%和76.7%，P值0.331，無統(tǒng)計學差異。結果見表2。
表 2：146 例乳腺癌患者新輔助化療效果分析
2.3乳腺癌患者新輔助化療療效影響因素的多因素分析
分析顯示，乳腺癌患者新輔助化療效與腫塊大小、腋窩淋巴結、ER、PR及應用PLD或者是表柔比星無關，與HER-2的狀態(tài)有關。結果見表3。
表3：146 例乳腺癌患者新輔助化療療效影響因素的多因素分析
2.4不良反應分析
PLD 組的骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)及心電圖異常等不良反應較表柔比星組明顯降低，但手足綜合征較表柔比星組明顯升高，見表4。同時，PLD因致敏性較強，第1次使用的患者常見過敏反應表現為胸悶、氣促、呼吸困難，86例患者中有26例出現過敏反應，表柔比星組未見過敏反應，2組對比P值為0.000，統(tǒng)計學差異明顯。
表4：不良反應分析
2.5遠期療效分析
PLD 組的中位DFS[無疾病生存時間，指初次治療到第 1 次復發(fā)(局部復發(fā)、遠處轉移或對側乳房發(fā)病)的時間間隔]為26個月，18例(20.9%)出現疾病復發(fā)，表柔比星組中位 DFS為25個月，8例(13.3%)出現疾病復發(fā)，生存分析P=0.379，無統(tǒng)計學差異。結果見圖1。
圖1：DFS 生存曲線（Fig. 1Kaplan-Meier survival curves for DFS）
3討論
蒽環(huán)類是細胞毒類抗腫瘤藥物，其與紫杉類藥物是目前乳腺癌化療的基本用藥，廣泛用于乳腺癌的治療。但蒽環(huán)類的臨床應用受到藥物相關不良反應的限制，包括脫發(fā)、消化道反應、骨髓抑制及心臟毒性等。蒽環(huán)類可引起多種心臟毒性，包括急性心臟毒性、慢性心臟毒性和遲發(fā)性心臟毒性[3]。蒽環(huán)類的不良反應是劑量相關性的，藥物的蓄積會引起彌漫性心肌病，最終導致充血性心力衰竭。在老年患者或者是既往有心臟疾病的患者，蒽環(huán)類的使用受到限制。在蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識里提出，可以應用右丙亞胺等藥物來減輕其心臟毒性，也可以選用心臟毒性較小的新劑型如 PLD 等。在既往的多個轉移性乳腺癌解救治療的研究里已經發(fā)現，PLD 相較于傳統(tǒng)的表柔比星，其療效好，而且心臟不良反應低[4-5]。因此 NCCN 乳腺癌治療指南里推薦PLD應用于晚期或復發(fā)的轉移性乳腺癌。
脂質體是類似生物膜結構的雙分子小囊，是具有單個或多個雙層磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基團的部分具有強烈極性(親水性)，碳氫鏈具有非極性(疏水性)。它可以包埋運載藥物，具有更長的半衰期，靶向到達作用部位，特別是在心肌的藥物分布濃度降低，降低了藥物在心肌細胞的累積[6]。PLD作為一種具有抗癌靶向性的新劑型化療藥物，直接作用于腫瘤部位，增加了治療效果，克服了游離的多柔比星藥物心臟毒性大的缺陷，同時又保留了多柔比星的抗癌效果[7]。有研究表明，PLD主要向腫瘤細胞聚集，在正常組織濃度低，并且向腫瘤細胞聚集的速度比向正常組織聚集的速度快[8]。同時PLD的半衰期較普通多柔比星長，抗腫瘤作用效果更強[9]。
既往的研究多見報道PLD在復發(fā)或轉移性乳腺癌的應用，而其在乳腺癌新輔助化療的應用鮮有報道。因此有必要搜集更多的研究和數據來論證 PLD 在乳腺癌新輔助化療中的作用。在本研究中，PLD組與表柔比星組的年齡、隨訪時間及臨床病理特征一致，具有較好的可比性。而PLD療效也與表柔比星一致。影響患者新輔助化療療效的主要因素是HER-2狀態(tài)。HER-2 在20%左右的浸潤性乳腺癌存在過表達的情況[10]。HER-2過表達的患者惡性程度高，生存率低，侵蝕性強[11]。既往的研究表明，HER-2過表達是新輔助化療的獨立預后因素，這與本研究是一致的[12]。同時 PLD的化療不良反應如白細胞降低、脫發(fā)、消化道反應及心臟毒性均較表柔比星明顯降低。Lu 等也得出類似的結果[13-14]。在目前乳腺癌化療推薦方案里，蒽環(huán)類跟紫杉類聯(lián)用是乳腺癌的經典化療方案，但紫杉類的主要不良反應也是白細胞降低。PLD組白細胞降低發(fā)生的幾率和程度都較低，與紫杉類聯(lián)用能提供更好的安全性。脫發(fā)是化療的常見不良反應，它不會對患者的生存產生影響，但對患者的心理是一個極大的打擊，PLD不僅有生理上的保護，對患者的心理也是一種慰藉，化療依從性更好。同時蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性呈進展性、不可逆性，限制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以降低其心臟毒性的發(fā)生率。PLD的給藥濃度低，在心肌的藥物分布濃度減少，心臟毒性降低。
本研究中，由于PLD的致敏性較強，特別是第1次使用的患者，常見的反應為胸悶、氣促、呼吸困難等，在既往PLD使用報道里也常見該反應[15]。通過停止藥物輸注、吸氧、抗過敏治療后過敏反應即可緩解，且再次應用 PLD也不會再產生過敏反應。同時PLD的手足綜合征明顯較表柔比星多，這與既往的報道類似[16]，主要表現為手足皮疹或水皰，伴有紅斑、腫脹及疼痛感等。PLD導致手足綜合征的機制是PLD在血液中半衰期較長。因為指尖和腳尖毛細血管分布較豐富，血流量高，并且毛細血管是由單層內皮細胞組成，輕微刺激后藥物即刻從毛細血管壁滲透到組織間隙，同時手足汗腺豐富，藥物更易經汗液滲透進皮膚角質層[17]，與皮膚細胞發(fā)生炎性狀態(tài)，導致血管舒張，血管通透性升高，皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹等[18]，可以通過大劑量維生素B6及外用激素類抗過敏藥物來緩解。
綜上所述，PLD在乳腺癌新輔助化療中療效與傳統(tǒng)的表柔比星一致，而不良反應明顯降低，安全性好，特別是對于老年患者或者既往有心臟疾病的患者。期待將來有更多的數據和前瞻性研究來論證PLD的應用療效。
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