北京安貞醫(yī)院藥劑科 劉治軍
長效制劑是國內(nèi)外指南推薦優(yōu)先選擇的降壓治療藥物。那么，何為長效降壓藥？它們怎樣達到長效呢？
01
何為長效降壓藥？
長效制劑指采用適當方法延緩藥物在機體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程，從而使藥效延長的制劑。
它有很多優(yōu)點，包括：①每天服用1次，患者易于接受；②較短效制劑降壓作用更持續(xù)、更平穩(wěn)，對靶器官有更好的保護作用；③能避免短效藥物因漏服或在夜間可能出現(xiàn)突發(fā)性血壓升高而導致心血管性猝死危險升高。
鈣拮抗劑（CCB）是臨床廣泛應用的降壓藥物，在CCB中，就有分子長效、控釋制劑、緩釋制劑等長效制劑。
02
分子長效、控釋片、緩釋片達到長效的“秘訣”
這三種制劑各有達到長效的“獨家秘籍”。分子長效是由于藥物有獨特的分子結構，導致其半衰期（血藥濃度降低一般所用時間）較長，所以又稱為長半衰期藥物?？蒯屩苿┦峭ㄟ^獨特的藥物釋放系統(tǒng)來長時間維持恒定的藥物濃度，達到穩(wěn)定的療效。緩釋制劑則是通過一定的制備工藝使藥物在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放以達到長效的作用。
在這三種制劑中，由于控釋制劑能夠在預定時間內(nèi)以預定的速度恒定釋放，使血藥濃度能夠在長時間恒定維持在有效濃度范圍，因而其血藥濃度最穩(wěn)定，降壓效果也最穩(wěn)定。
03
揭秘長效制劑在體內(nèi)的藥物代謝動力學特點
藥物的作用依賴于有效成分的血藥濃度。而藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度是處于動態(tài)變化的，按照代謝特點可以分為一級速率、零級速率和非線性速率等過程。一級速率過程的特點是血藥濃度下降一半所用的時間（藥物消除半衰期）是恒定的；零級速率過程指藥物的轉(zhuǎn)運速率在任何時間都是恒定的，血藥濃度平穩(wěn)；非線性速率過程指藥物在體內(nèi)的血藥濃度與劑量無線性關系。
為什么說控釋制劑血藥濃度最穩(wěn)定呢？因為它的釋放過程是零級速率或接近零級速率。雙室滲透泵控釋技術是目前的重要發(fā)展方向，硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片、哌唑嗪控釋片、硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片等均有良好的零級釋放特點，能夠達到良好的生物利用度和穩(wěn)定的血藥濃度，并取得了良好的臨床療效和經(jīng)濟效益。
以硝苯地平控釋片為例，它采用一種新的胃腸道釋藥系統(tǒng)（GITS），以半滲透膜做片膜，此片膜的一側(cè)有一個激光精確打出的小孔，藥品為雙室結構，分為活性藥物層和多聚物推動層，水分可通過半滲透性膜進入藥物活性層，但離子及藥物不能通過此膜（圖1）。服藥后胃腸道水分進入，使藥物溶解成混懸液，另一側(cè)推動層則膨脹，推動“混懸液”藥物從小孔中恒速釋出。因此，硝苯地平控釋片的血藥濃度能夠長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)。與緩釋制劑相比，硝苯地平控釋片的血藥濃度更加平穩(wěn)、波動范圍更小，能夠全天保持穩(wěn)定的血壓，避免了因“藥物突然傾瀉”而導致的不良反應。
圖1 硝苯地平控釋片示意圖
與控釋制劑不同，分子長效和緩釋制劑都是按一級速率釋放（表）。分子長效CCB如氨氯地平在體內(nèi)的半衰期很長（約30多個小時），每個半衰期給藥一次（實際上是每24小時給藥一次），經(jīng)過5個半衰期后，藥物的血藥濃度可以達到穩(wěn)態(tài)。這種按一級速率釋放的長半衰期藥物不可避免地存在一個峰谷波動（圖2）。另外，長半衰期藥物在體內(nèi)的消除緩慢，若患者有肝腎功能損害，藥物的半衰期會延長，容易發(fā)生藥物蓄積，出現(xiàn)毒副作用。
緩釋制劑如硝苯地平緩釋片的特點是開始時溶出速度較快，單位時間溶出量多，血藥濃度較高，降壓作用較強，隨著時間的延長，藥物的釋放速度逐漸減慢，單位時間溶出量減少，降壓作用也逐漸減弱，因而血壓相應地出現(xiàn)較大的峰谷波動，在硝苯地平控釋片出現(xiàn)后已逐漸淡出市場。
表 長效CCB分類
圖2 不同長效制劑的血藥濃度差異示意圖
04
控釋片在臨床降壓治療中的優(yōu)勢
控釋片在劑型方面優(yōu)于普通制劑及緩釋制劑，在抗高血壓治療方面與其他長效CCB相比也有很多優(yōu)勢。
首先是谷峰比（T/P）。T/P是藥物療效最小時的血壓下降值與療效最大時的血壓下降值的比值，是美國食品和藥物管理局（FDA）推薦用于評價長效降壓藥物平穩(wěn)降壓的重要指標，要求長效降壓藥物24小時內(nèi)有效控制血壓的谷峰比至少為50%。研究顯示，硝苯地平控釋片30 mg/d治療4周后收縮壓的谷峰比為90.5%，舒張壓的谷峰比為76.3%，均高于FDA 要求的標準。氨氯地平（5 mg 治療4周，10 mg治療8周）收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為56% 和56%。
其次是平滑指數(shù)（SI）。SI是評價血壓變異性的重要指標，SI 越高，藥物24 小時降壓效果越平穩(wěn)。有研究表明，硝苯地平控釋片降低收縮壓和舒張壓的平滑指數(shù)分別為3.74 和3.77；氨氯地平分別為收縮壓1.22，舒張壓0.92；非洛地平分別為：收縮壓0.8，舒張壓0.7。
此外，晨峰血壓的良好控制是減少心腦血管事件的重要環(huán)節(jié)之一。i-TECHO研究表明，硝苯地平控釋片控制晨峰血壓的作用優(yōu)于氨氯地平。
另一方面，由于硝苯地平控釋片血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)，低于毒性濃度，安全性更好。有研究比較了輕中度高血壓患者應用硝苯地平控釋片和氨氯地平的療效和安全性。不良反應分析結果顯示，硝苯地平控釋片（30 mg/d~60 mg/d）不良反應發(fā)生率更低，其總的不良事件發(fā)生率為7.9%，而氨氯地平組為10.1%，氨氯地平組有6例（7.6%）患者因不良反應退出試驗，硝苯地平組僅有2例（2.6%）。
小結
長效降壓藥有分子長效、控釋片、緩釋片等不同類型，雖然都為“長效”，但它們在藥物釋放及降壓作用上有所差別。其中基于高科技GITS釋放系統(tǒng)的硝苯地平控釋片能確保藥物24小時持續(xù)釋放，確保24小時平穩(wěn)降壓，有助于減少血壓波動、有效預防心腦血管事件的發(fā)生，同時有良好的安全性。
