結(jié)直腸癌（ColorectalCancer，CRC)是我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤。2020 年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，全球新發(fā)結(jié)直腸癌 196 萬例；我國(guó)新發(fā)病例 55.5 萬例，死亡病例 28.6 萬例，平均每 1 分鐘就有 1 人確診結(jié)直腸癌，每 2 分鐘就有 1 人死于結(jié)直腸癌；我國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)人數(shù)占全球 28.8%，死亡人數(shù)占 30.6%。從 2010 年到 2020 年，10 年間，我國(guó) 10 年結(jié)直腸癌發(fā)病率增長(zhǎng) 126%，年均增長(zhǎng) 9.5 %。
圖片來源：2020年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）
癌癥基因組測(cè)序通過識(shí)別人類惡性腫瘤中具有預(yù)后和治療價(jià)值的新的基因改變和驅(qū)動(dòng)事件，給癌癥治療領(lǐng)域帶來了革命性的變化。其中一種遺傳學(xué)改變是ERBB2（也稱為HER2）基因擴(kuò)增。大約 20% 的乳腺癌病例和 15% 的胃癌病例受到 HER2 狀態(tài)的顯著影響，因此，抗 HER2 治療已成為這一人群的標(biāo)準(zhǔn)治療。其中，酪氨酸激酶 (Tyrosine kinase, TK) 在細(xì)胞內(nèi)擔(dān)任許多訊號(hào)傳遞的開關(guān)，它的突變常常引起癌癥。TKIs 正是以該酶為靶點(diǎn)，靶向治療癌癥。
目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是 mCRC 的主要的抗 HER2 治療選擇。今天我們?yōu)榇蠹覅R總了小分子 TKIs 藥物。
1.圖卡替尼（Tucatinib）
圖卡替尼（Tukysa，tucatinib）是一種口服小分子 HER2 蛋白的酪氨酸激酶抑制劑，曾被 FDA 授予突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審核。臨床前研究顯示，與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，圖卡替尼和曲妥珠單抗的組合在體外和體內(nèi)顯示出更高的抗腫瘤活性。
2023 年 1 月 19 日，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)圖卡替尼（TUKYSA）與曲妥珠單抗聯(lián)合用于既往治療過的 RAS 野生型 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。這是 FDA 批準(zhǔn)的首款 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療法。
2.吡咯替尼（Pyrotinib）
吡咯替尼是一種不可逆的泛 HER TKI，靶向 HER2、EGFR 和 HER4，于 2018 年在中國(guó)獲批用于治療 HER2 陽性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并在肺癌和胃癌等其他實(shí)體腫瘤中顯示出抗腫瘤作用。
2022 年 12 月 6 日，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展教授及袁瑛教授團(tuán)隊(duì)開展的吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療 HER2 陽性晚期結(jié)直腸癌多中心 II 期臨床研究結(jié)果發(fā)表于Cancer Science（IF 6.716），研究結(jié)果顯示，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗在 RAS/BRAF 野生型 HER2 陽性晚期結(jié)直腸癌患者中顯示出富有前景的抗腫瘤活性和可控的安全性，為 HER2 陽性晚期結(jié)直腸癌患提供一種新的治療選擇。
3、奈拉替尼（Neratinib）
奈拉替尼作為一種口服不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向HER2、EGFR 和 HER4。在細(xì)胞系和異種移植中，奈拉替尼比TKI拉帕替尼（lapatinib）更有效。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在幾種含有 HER2 突變的腫瘤類型中，奈拉替尼具有良好的活性水平。奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療方案獲得了國(guó)際、國(guó)內(nèi)多項(xiàng)指南的推薦。
4、BDTX-189
BDTX-189 是一種口服，不可逆的小分子抑制劑，其靶向針對(duì) ErbB 激酶 EGFR 和 HER2 的非藥物致癌驅(qū)動(dòng)突變。
BDTX-189 能夠選擇性抑制 HER2 變構(gòu)突變（S310F、R678Q、V777L、L755S 和 V842I）、EGFR 外顯子 20 插入突變（SVD、NPH、ASV 和 FQEA）、HER2 外顯子 20 插入突變（YVMA 和 GSP）以及 HER2 p95 突變。
該藥物針對(duì)的突變廣泛分布于多種癌癥中，包括膀胱癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。迄今為止，尚無能夠靶向所有這些突變的單一療法獲得批準(zhǔn)。
5、呋喹替尼（Fruquintinib）
呋喹替尼是一種有效的、高選擇性和口服 VEGFR 1、2、3 酪氨酸激酶抑制劑，由 Hutchison MediPharma 發(fā)現(xiàn)并開發(fā)用于治療實(shí)體腫瘤。2018 年 9 月，呋喹替尼在中國(guó)獲得全球首個(gè)批準(zhǔn)，用于接受至少兩種系統(tǒng)性抗腫瘤治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療。臨床研究表明，它具有脫靶毒性低、耐藥性好、療效強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。
呋喹替尼是國(guó)產(chǎn)的 VEGFR 1、2 和 3 抑制劑，在治療結(jié)直腸癌方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲 中華人民共和國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA） 批準(zhǔn)上市。
總結(jié)
目前，針對(duì) CRC 的精準(zhǔn)治療相對(duì)較少，HER2 正在成為 CRC 中除 RAS 和 BRAF 之外的重要靶點(diǎn)，將 HER2 靶向治療的臨床獲益擴(kuò)展到 CRC 意義重大。傳統(tǒng)的 ISH、FISH 檢測(cè)為 HER2 陽性 CRC 患者的篩選提供了支持，CGS、NGS 等新興技術(shù)對(duì) HER2 陽性 CRC 的輔助診斷、療效預(yù)測(cè)具有指導(dǎo)意義。HER2 陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一為更好地開展抗 HER2 研究奠定了基礎(chǔ)。
編輯 | 七葉一枝花
審核 | 花花
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