編者按：HER2陽性乳腺癌是一種侵襲性強和惡性程度高的疾病類型，利用小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對HER2的細胞內酪氨酸激酶區(qū)是一種非常合理的治療方法。《腫瘤瞭望》邀請了中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院徐瑩瑩教授解讀小分子TKI在HER2陽性乳腺癌治療體系中的地位和最新進展。 一 新輔助治療應用越來越廣泛，病理完全緩解率（pCR）是新輔助治療所追求的目標嗎？在HER2陽性乳腺癌的新輔助治療中，哪些人群需要進行雙靶治療？ 徐瑩瑩教授 自上世紀70年代開始，新輔助治療走過了四十余年歷程，近幾年的一系列臨床研究使其個體化篩選平臺的作用日漸清晰。pCR通常是新輔助研究的主要終點，是短期療效的評價指標，它與長期生存的關系一直備受爭議。2014年的CTNeoBC研究以及2018年SABCS報道的27000例新輔助患者的Meta分析表明，pCR是三陰性及HER2陽性乳腺癌遠期生存獲益的標志。所以，對于這種高侵襲性亞型，如何提高pCR率一直在探索之中。 HER2陽性乳腺癌雙靶治療在新輔助階段的研究已經(jīng)取得了可喜的結果，無論是NeoSphere研究的曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合，還是NeoALLTO研究的曲妥珠單抗與拉帕替尼聯(lián)合，都顯著提高了患者的pCR率，且獲得pCR患者的DFS明顯優(yōu)于未達pCR者。亞組分析顯示，無論是激素受體陰性還是陽性的患者都能從雙靶治療中獲益，但陰性患者的DFS獲益更顯著。PAMELA研究是基于PAM50基因分型的雙靶向新輔助試驗，其中HER2-E亞型的pCR率最高。通過PAM50本質分型檢測，HER2-E亞型在ER+患者中僅占49%，而在ER-患者中高達85%。這也能解釋為什么激素受體陰性患者從雙靶治療中獲益更多。 二 對于淋巴結陽性的高危HER2陽性乳腺癌，輔助階段采取雙靶治療是目前的趨勢，您認為，像吡咯替尼這類小分子TKI，在這一領域有哪些可以探索的方向？ 徐瑩瑩教授 吡咯替尼作為我國自主研發(fā)的1.1類新藥，在HER2陽性晚期乳腺癌治療中表現(xiàn)不俗。在既往用或未用過曲妥珠單抗的HER2陽性晚期乳腺癌II期臨床試驗中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，將客觀緩解率從57.1%提高至78.5%，PFS從7.0個月延長至18.1個月。憑借此項研究結果吡咯替尼獲批上市，也改變了我國抗HER2治療的現(xiàn)狀。 APHINITY及ALTTO研究中激素受體陰性、腋結陽性患者從雙靶治療中獲益顯著，這也將是HER2陽性高危患者的輔助治療趨勢。相較于拉帕替尼，吡咯替尼是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，與胞內激酶區(qū)ATP位點共價結合，不可逆地抑制自身磷酸化，從而阻斷后續(xù)信號通路傳導，發(fā)揮更強效的殺傷作用，未來其在雙靶輔助治療中的作用值得探索。目前，我國學者也正在開展吡咯替尼的新輔助治療研究，將進一步挖掘其潛力。期待我國自主研發(fā)的新藥為更多患者帶去福音。 三 近年來諸多靶向藥物的上市，對于乳腺癌的個體化治療有什么樣的影響？ 徐瑩瑩教授 乳腺癌治療已經(jīng)邁入分子靶向時代。目前，對HER受體家族的靶向治療是研究最深入，也是應用最廣泛的。曲妥珠單抗的問世極大地改善了曾經(jīng)非常兇險的HER2陽性乳腺癌患者的預后，但仍有20%~30%患者出現(xiàn)復發(fā)轉移。后續(xù)抗HER2藥物的發(fā)展逐步為HER2陽性患者帶去治愈的希望，比如曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合的雙靶向輔助治療模式（APHINITY研究）；新輔助作為篩選平臺，抗體耦聯(lián)藥物輔助強化治療模式（KATHERINE研究）等。吡咯替尼等小分子藥物在晚期患者中表現(xiàn)出色，也期待其在早期患者治愈中的價值。 另外，內分泌耐藥是激素受體陽性乳腺癌面臨的難題。生長因子受體通路活化、細胞周期蛋白激酶(CDK)信號通路活化和腫瘤微環(huán)境改變是繼發(fā)性耐藥的主要機制。CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑在BOLERO、MONARCH、MONALEESA等研究中凸顯實力，顯著提高了晚期患者的生存期，分子靶向藥物與內分泌藥物聯(lián)合已成為晚期激素受體陽性乳腺癌治療的主流。對于三陰性乳腺癌這類異質性強的亞型，尋找有效治療靶點是關鍵。近年來，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑、雄激素受體（AR）抑制劑等靶向三陰性乳腺癌的研究也在如火如荼的進行中，未來可期。 但靶向藥物的單藥有效率通常較低，靶向治療與傳統(tǒng)化療、放療、內分泌治療的優(yōu)化聯(lián)合是值得探討的問題。另外，腫瘤的增殖及侵襲轉移受多條通路調節(jié)，不同靶向藥物之間的聯(lián)合也將是未來的發(fā)展方向。 專家簡介
徐瑩瑩教授
中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科
教授 博士生導師
中華醫(yī)學會腫瘤學分會青委會副主任委員
中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會青委會副主任委員
遼寧省抗癌協(xié)會臨床細胞學專業(yè)委員會副主任委員
遼寧省特聘教授
MD Anderson Cancer Center 訪問學者
主持國家自然科學基金課題3項，省部級課題5項。榮獲省部級科技進步獎5項，第九屆遼寧青年科技獎。2018年入選遼寧省百千萬人才工程“百”層次。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
