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專家簡(jiǎn)介

吳炅 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院  副院長(zhǎng)  主任醫(yī)師   博士生導(dǎo)師

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)軟組織腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌分會(huì)主任委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子?？品謺?huì)副主任委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員

吳炅教授專訪視頻

吳炅教授：近年來(lái)，乳腺癌治療已經(jīng)從以根治性手術(shù)為主的局部治療，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樵诰珳?zhǔn)分型基礎(chǔ)下的綜合治療。針對(duì)早期可手術(shù)和局部晚期乳腺癌患者，新輔助治療是非常重要的治療手段，在多年探索中，新輔助治療策略更加完善，并為患者帶來(lái)了更好的臨床獲益。

對(duì)于部分術(shù)前評(píng)估無(wú)法保乳的患者，可以通過(guò)新輔助治療實(shí)現(xiàn)降期，從而獲得保乳的機(jī)會(huì)，腋窩淋巴結(jié)降期可以避免腋窩清掃以及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。同時(shí)，新輔助治療也是一個(gè)體內(nèi)藥敏檢測(cè)的過(guò)程，能夠指導(dǎo)后續(xù)治療方案。更重要的是，在HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌中，病理學(xué)完全緩解（pCR）率已被證實(shí)與患者OS有著明確關(guān)系，因此新輔助治療或能改善患者生存。

對(duì)于在新輔助治療后沒(méi)有獲得pCR的患者，可以根據(jù)藥敏信息，在術(shù)后進(jìn)行強(qiáng)化的輔助治療，以降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。CREATE-X研究和KATHERINE研究分別針對(duì)三陰性乳腺癌和HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療后未達(dá)pCR的患者，結(jié)果顯示，應(yīng)用強(qiáng)化輔助治療能夠延長(zhǎng)無(wú)病生存期（DFS）。

吳炅教授：單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物是傳統(tǒng)的HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療選擇，PHEDRA研究聯(lián)合單克隆抗體、細(xì)胞毒藥物和不可逆靶向HER2 的TKI，旨在進(jìn)一步提高縮瘤效果。多靶點(diǎn)TKI吡咯替尼能夠更全面地抑制HER2通路，并在一定程度上逆轉(zhuǎn)大分子單抗的耐藥，其在臨床前研究中已顯現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中，PHENIX研究和PHOEBE研究證實(shí)了吡咯替尼相較于卡培他濱和拉帕替尼，能夠顯著延長(zhǎng)患者OS，已成為二線治療首選。

憑借吡咯替尼在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中的出色表現(xiàn)，PHEDRA研究繼續(xù)將其向早期乳腺癌推進(jìn)，旨在探索吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽，對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌的有效性和安全性。其是全國(guó)首個(gè)注冊(cè)的TKI新輔助治療HER陽(yáng)性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，共有十幾家中心共同參與。該研究始于2018年初，當(dāng)時(shí)雙靶治療在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療中的適應(yīng)證尚未獲批，因此選擇曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照。在治療時(shí)間上，參考了既往TKI或單克隆抗體新輔助治療的相關(guān)研究，制定了4個(gè)周期的新輔助治療周期。

PHEDRA研究取得了預(yù)期的理想結(jié)果，在獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估中，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的tpCR率為41%，對(duì)照組僅為22%，在優(yōu)效性檢驗(yàn)中達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差距。在研究者評(píng)估中，吡咯替尼組的bpCR為43.8%，同樣顯著高于對(duì)照組的23.7%。在ORR方面，吡咯替尼組達(dá)到91.6%，而對(duì)照組僅為81.9%?？傮w而言，PHEDRA研究證實(shí)了“吡咯替尼 曲妥珠單抗”這一大小分子聯(lián)合的新輔助方案能夠?yàn)镠ER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者帶來(lái)明確的獲益。

吳炅教授：PHEDRA研究展現(xiàn)了TKI藥物在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助領(lǐng)域的潛力，其結(jié)果對(duì)于臨床實(shí)踐有著重要的影響。

首先，目前國(guó)內(nèi)針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助治療方案僅有單克隆抗體和細(xì)胞毒藥物，而PHEDRA研究第一次證實(shí)了TKI藥物的有效性。相較于以往的新輔助治療臨床研究，PEONY研究和NeoSphere研究的tpCR率均為39%~40%，PHEDRA研究tpCR率達(dá)到41%，與以往研究相似。但值得指出的是，PHEDRA研究患者基線情況不同于其他研究。PHEDRA研究針對(duì)中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，入組人群分期更晚。PHEDRA研究有12.4%的患者腫瘤直徑＞5 cm，77%的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性。在基線更差的情況下，PHEDRA研究獲得了不劣于其他研究的pCR率，足以體現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的有效性。

其次，HER2陽(yáng)性乳腺癌中存在原發(fā)性耐藥的患者，這部分患者對(duì)于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療可能無(wú)效。針對(duì)新輔助2、4周期療效不佳的患者，選擇“曲妥珠單抗 吡咯替尼”這一不同機(jī)制的治療方案來(lái)進(jìn)一步探索，有望為原發(fā)性耐藥的患者帶來(lái)臨床獲益。

吳炅教授：目前，HER2陽(yáng)性乳腺癌的整體治療策略和藥物選擇較為明確，雙靶治療是新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，新藥物的應(yīng)用豐富了臨床治療選擇，進(jìn)一步提高了這類患者的pCR率。但與此同時(shí)，HER2陽(yáng)性乳腺癌仍需不斷優(yōu)化新輔助治療策略，對(duì)于腫瘤較大、分期較  晚的患者，需要優(yōu)先考慮進(jìn)行新輔助治療，以實(shí)現(xiàn)降期保乳和豁免淋巴結(jié)清掃的目的；對(duì)于沒(méi)有實(shí)現(xiàn)pCR的患者，需要應(yīng)用術(shù)后強(qiáng)化治療改善預(yù)后。因此，這要求我們繼續(xù)深入探索更為有效的治療策略，尤其是對(duì)于部分新輔助標(biāo)準(zhǔn)方案耐藥的患者，聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物，選擇個(gè)體化的治療方案有望進(jìn)一步提高療效，未來(lái)值得更加深入的探索。

除此之外，不良反應(yīng)的管理也是臨床中需要關(guān)注的問(wèn)題。在實(shí)現(xiàn)良好療效的同時(shí)，保障患者的生存質(zhì)量，以及為手術(shù)創(chuàng)造良好條件，對(duì)于接受新輔助治療的患者同樣重要。TKI藥物盡管有更強(qiáng)、更快速的縮瘤趨勢(shì)，但不同于以往單克隆抗體的不良反應(yīng)譜，曲妥珠單抗的不良反應(yīng)主要是心臟毒性方案，而吡咯替尼腹瀉是其最主要的不良反應(yīng)。PHEDRA研究初期發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上的腹瀉發(fā)生率高達(dá)40%，但腹瀉主要發(fā)生在第一個(gè)治療周期，在接下來(lái)的治療中會(huì)顯著降低。針對(duì)腹瀉，PHEDRA研究中期進(jìn)行了治療管理方案的調(diào)整，制定了主動(dòng)腹瀉管理（PDM），選擇洛哌丁胺作為抗腹瀉藥物并嚴(yán)格按照洛哌丁胺的推薦劑量進(jìn)行應(yīng)用。通過(guò)有效干預(yù)，3級(jí)及以上的腹瀉有了明顯的改善。這也提示臨床，在關(guān)注患者療效的同時(shí)，也要關(guān)注治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，并進(jìn)行主動(dòng)的管理，以此提高患者的耐受性和依從性，才能使得治療獲益最大化。

編輯整理丨中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 可頌