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經肝動脈栓塞化療聯(lián)合門靜脈化療對預防肝細胞癌切除術后復發(fā)的研究*

陳安　楊振宇　杜錫林　楊濤　譚凱　賀小軍　雷世雄

(唐都醫(yī)院 普通外科,陜西 西安 710038)

【摘要】　目的　觀察經肝動脈栓塞化療(TACE)聯(lián)合門靜脈化療(PVC)預防肝細胞癌根治術后復發(fā)的療效。方法 回顧性分析2009年6月～2013年7月期間60例肝細胞癌(HCC)首次行根治性切除術后復發(fā)再次實施相應治療的患者資料。根據術后治療情況分為兩組進行對比分析。聯(lián)合門靜脈化療組22例(A組)，為手術切除后輔以PVC+TACE治療：術后輔以單純肝動脈化療組38例(B組)。結果　聯(lián)合門靜脈化療組與單純TACE化療組術后1年、2年復發(fā)率分別為27.3%與31.6% (P>0.05)和54.5%與73.7% (P<><0.05)><>

【關鍵詞】　肝細胞癌；肝動脈化療栓塞術；門靜脈化療；預后

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是臨床上最常見的肝原發(fā)性惡性腫瘤之一，其發(fā)病隱匿，大部分患者確診時已達巴塞羅那(BCLC)中晚期,多伴有微血管或大血管侵犯，中位生存期極低[1-3]。對于肝癌的治療還是強調以手術為主的多模式綜合治療為主。Fan.J[4,5]等研究指出，根治性切除術后5年內復發(fā)率高達60%～90%，嚴重影響了肝細胞癌的總體療效，其中有研究指出[5-6]，血管侵犯是術后1年內復發(fā)的最強影響因素，因此，對于原發(fā)性肝細胞癌根治性切除術后，尤其對于中晚期伴有血管侵犯的患者，預防復發(fā)成為了改善預后，延長生存期的關鍵。對于影像學提示伴有門靜脈主干或分支癌栓患者，在腫瘤切除術后，常規(guī)經閉鎖臍靜脈行門靜化療泵植入，后期配合規(guī)律肝動脈化療栓塞(TACE)，預防復發(fā)。本文回顧性分析我科60例首次行根治性切除術后復發(fā)再次實施相應治療的患者資料，以期為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1　一般資料　回顧性分析我科2009年6月～2013年7月期間所有行肝細胞癌根治性切除術患者，篩選出符合條件且臨床資料完整的中晚期患者60例，男性45(75%)例,女性15(25%)例，年齡26～75歲，平均年齡(52.5±11.6)歲，大部分患者均有不同程度肝硬化，所有入選患者術后經病理證實為肝細胞肝癌，均未口服索拉菲尼治療，且術后1月常規(guī)行肝動脈DSA，證實實質期未發(fā)現(xiàn)明顯瘤染色，靜脈期門靜脈顯影良好，呈向肝血流，見表1。

表1　60例中晚期肝細胞癌患者一般資料對比[n(×10-2)]

Table 1　Generally data of 60 intermediate and advanced patients with HCC

1.2　方法　根據肝細胞癌根治性切除術中是否放置門靜脈化療泵將患者分為A組和B組。根據資料回顧，術中放置門靜脈化療泵組(A組)共22(36.7%)例，未放置門靜脈化療泵組(B組)38(63.3%)例。所有患者術后4～6周均入院行肝動脈DSA，對于造影實質期顯示明顯或可疑瘤染色患者，一般多考慮手術切緣不夠，或者有部分子病灶未予術中切除，均不納入本研究。排除術后30天內因各種原因死亡患者。

1.2.1　術中門靜脈化療泵植入法[7,8]　常規(guī)消毒、鋪單完成后，取右側肋緣下1cm斜形切口，逐層入腹，分離至肝圓韌帶處，離斷肝圓韌帶，遠端封閉結扎，近端細線活結標識。當位于右半肝腫瘤切除完成后，于肝圓韌帶的近段尋找閉鎖臍靜脈。膽道探子逐一順閉鎖臍靜脈腔道向肝內探進，穿透至門靜脈矢狀部有明顯突破感，退膽道探子可見有血液流出，表明穿刺成功，確認無誤后，將化療泵導管(靜脈型埋人式化療泵，B.Braun Medical 法國) 順已通的臍靜脈選擇性置入門靜脈左支主干，導管尖端位置可根據術中B超、放射造影等定位(一般長度為15cm左右)。若腫瘤病灶位于左半肝，則根治性切除術完成后，選擇腸系膜上靜脈屬支(一般選擇胃網膜右靜脈或結腸中靜脈)插管至門靜脈主干。亦可經肝斷面門靜脈分支斷端插管至門靜脈主干。對于合并有門靜脈主干或分支癌栓者，夾閉癌栓遠端門靜脈，行門靜脈切開取栓術，術畢植入導絲，縫合固定。植入完成后稀釋肝素鈉溶液沖洗泵導管，確定導絲暢通無彎曲，泵體(輸液壺)埋置于切口旁皮下深筋膜內。

1.2.2　肝動脈化療栓塞術(TACE)聯(lián)合門靜脈化療(PVC)[8]　患者根治性切除術后4～6周入院復查，行肝動脈DSA+TACE+PVC，一般采用三聯(lián)局部化療方案，常用氟尿嘧啶500～1000mg/m2，鹽酸吡柔比星25～40mg/m2，奧沙利鉑10～30mg/m2,根據DSA顯示結果，先將RH導管(泰爾茂)置于肝總動脈，緩慢依次注入稀釋后的鹽酸托烷司瓊5mg,以及上述化療藥物總量的2/3,再根據病灶情況，將RH導管依次放置于病灶所在的超選肝動脈，注入吡柔比星與超液態(tài)碘油混合后的栓塞劑，行相應的栓塞術。部分病例化療藥物的選擇根據腫瘤基因靶點檢查結果而定，TACE選擇根據復查影像學結果及患者全身一般情況而定。門靜脈化療(PVC)[7]:化療藥物總量的1/3用于PVC。首先沖泵：根治性切除術后半月，用5～20ml稀釋的肝素鈉注射液(1.25萬U稀釋于100ml生理鹽水) 穿刺皮下泵體后沖管一次,1次/半月，防血栓等的形成堵塞泵管。化療:先用5～20m1稀釋肝素鈉注射液確定導管通暢后，依次推入硫酸慶大霉素注射液(8萬單位)，2%鹽酸利多卡因注射液0.1g，鹽酸地塞米松注射液磷酸鈉5mg。各自化療藥總量的1/3稀釋于20ml鹽水中，分別推注，不同化療藥物之間，推注稀釋肝素鈉注射液5ml。術后前6個月，門靜脈化療1次/月，以后1次/2月，逐漸過渡到1次/3月。遠期可根據復查結果，適當調節(jié)化療間隔時間。

1.2.3　隨訪　所有患者均門診或者住院定期隨訪，依從性較好，隨訪資料收集完整，術后第1月住院隨訪，此后連續(xù)門診隨訪半年，每次超聲、CT等影像學以及AFP、肝功、病毒載量等生化檢查，具體隨訪結果根據影像學判定。結合影像學證據，對于伴有AFP升高(>20μg/L)的可疑結節(jié)患者，判定為是復發(fā)或轉移結節(jié)。對于病灶位置較好、結節(jié)較局限者，行微波固化術治療。對于特殊部位結節(jié)，可腹腔鏡輔助下進行微波消融或者再次行外科手術處理[9]，若隨訪半年后病情穩(wěn)定者，改為2～3月復查。

1.3　統(tǒng)計學分析　在Microsoft Excel建立病例資料數(shù)據庫，采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差

±s),所占構成比、生存率等統(tǒng)計量用(n%)表示，兩組間均數(shù)比較用配對樣本t檢驗，構成資料比用2檢驗，應用 Kaplan-Meier方法分析兩組累積瘤生存率,以P<>

2　結果

聯(lián)合門靜脈化療(A組)與單純TACE化療(B組)術后1年、2年復發(fā)率分別為27.3%vs31.6% (P>0.05),54.5%vs73.7% (P<><0.05)><><400與afp>400L兩組因素p值均小于0.05，差異均有統(tǒng)計學意義，說明術前AFP值可能與患者總體預后有關。另外，A組患者平均手術時間為(203.14±35.5)min，B組患者(175.66±24.47)min (P=0.013<0.05)>

表2　兩組患者復發(fā)率及生存率比較[n(×10-2)]

Table 2　Comparison of recurrence rates and survival rates between two groups

3　討論

隨著影像學技術的進步、醫(yī)療器械的不斷完善，以及肝癌多學科診療(multidisciplinary team,MDT)的日漸成熟，很多肝癌患者均能夠得到妥善和規(guī)范的手術治療。然而，根治性切除術后的高復發(fā)率成為影響肝癌患者遠期療效的重要原因。目前多認為，肝癌復發(fā)最常見的途徑是經門靜脈的肝內擴散，因此，選擇術后定期經門靜脈灌注化療，能夠最大限度抑制存在于門靜脈系統(tǒng)內的微小癌栓或者癌細胞，尤其對于伴有門脈血管侵犯的患者。肝癌具有肝動脈和門靜脈的雙重血供，其中95%來自于肝動脈系統(tǒng)。研究顯示，隨著肝內病灶良惡性成分的變化，供血比例也發(fā)生相應的變化[10]。分化好時腫瘤接受肝動脈、門靜脈或雙重供血，分化降低則以肝動脈供血為主，門靜脈主要在肝癌周邊部位參與血供[11]。在肝癌切除術后，腫瘤的復發(fā)或殘留癌細胞的生長，門靜脈系統(tǒng)提供很大部分血氧供應。單純TACE不能夠完全阻斷癌灶的周邊血流，而聯(lián)合門靜脈灌注化療不但可以使癌灶達到完全缺血壞死，而且還可直接消滅門靜脈內的癌栓以及切緣周邊微小轉移灶[12]，有助于遏制癌細胞在肝內的轉移和復發(fā)。

本研究表明，肝癌切除術后輔助肝動脈化療栓塞聯(lián)合門靜脈的雙化療的1、2年復發(fā)率，在百分比上均明顯低與單純肝動脈栓塞化療組，雖然其在1年復發(fā)率上的差異未見明顯統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量較少有關，但聯(lián)合組2年復發(fā)率及其1、2、3生存率均比單純TACE組有顯著變化，兩組之間均有明顯統(tǒng)計學差異。這也說明，肝癌切除術后經肝動脈和門靜脈系統(tǒng)的雙化療輔助方案的總體療效于術后1年才有明顯提高。本研究聯(lián)合門靜脈化療泵組20例患者均未出現(xiàn)化療泵相關不良反應。

我國學者Chen[13]等研究表明，伴有門靜脈主干或I級以下分支癌栓的肝細胞癌患者，根治性切除術后1、2、3、5年的總生存率可達58.7%、39.9%、22.7%和18.1%。單一的手術對于提高肝癌患者術后總的生存率有限，本研究重點從根治性切除術后定期行雙化療輔助方案對腫瘤復發(fā)轉移進行觀察，其復發(fā)率、生存率均有顯著改善。TACE聯(lián)合PVC的雙化療方案較單純TACE在預防腫瘤復發(fā)轉移中的療效更佳。再者，合理運用門靜脈化療泵，定期用稀釋肝素鈉溶液(詳見方法部分)對門靜化療泵進行沖洗，一方面能夠防止化療泵管道內血栓形成，阻塞管腔，另外，可有效預防癌細胞在大血管內壁上面定值[14]，降低門靜脈癌栓形成的風險，有效維持門靜脈壓力。然而，雙化療方案的反復灌注化療，化療藥物劑量之大，以及大多患者伴有較重肝硬化，使得肝細胞藥物

毒性反應較大，有可能會導致患者肝硬化進程加快，或者臟器功能減退甚至衰竭，尤其對于化療藥物反應較重的患者。因此，筆者認為，應該密切監(jiān)測雙化療灌注術之后第1、3、7天患者肝功能變化情況，密切結合臨床癥狀，靈活實施各種術后輔助治療手段，力爭找到適合患者的個體化診療方案。

4　結論

經肝動脈、門靜脈的聯(lián)合化療方案作為一種中晚期肝細胞癌根治性切除術后的輔助療法，不僅可以降低復發(fā)率、提高和鞏固切除術的療效，而且對于控制切緣斷面及其周圍肝組織復發(fā)、抑制門靜脈系統(tǒng)的肝內轉移、改善中晚期患者的總體預后有著重要意義。本研究提示，手術是中晚期肝細胞癌患者最佳的治療手段，術后輔以肝動脈、門靜脈聯(lián)合的雙化療輔助方案能降低腫瘤的復發(fā)，是一種安全有效且能夠讓患者獲益的治療手段，可在臨床治療中推廣應用。

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基金項目：國家自然科學基金(81172287)

通訊作者：杜錫林，教授，本刊編委，E-mail：dxlin0705@163.com

【中圖分類號】　R 735.7　　

【文獻標志碼】　A　　　

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.07.008

(收稿日期：2015-11-24；編輯：陳舟貴)

Curative effect observation of transcatheter arterial chemoembolization combined with portal vein chemotherapy after resection with hepatocellular carcinoma patients

CHEN An,YANG Zhenyu,DU Xilin,et al

(Department of General Surgery,Tangdu Hospital of The Fourth Military Medical University,Xi’an 710038,China)

【Abstract】　Objective　To observe the efficacy of TACE combined with PVC underwent the patectomy of hepatocellular carcinoma (HCC) patients.Methods　From June 2009 to July 2013， The clinical data of 60 patients were retrospectively studied,which were divided into A group (TACE+PVC,22 cases)and B group (TACE,28 cases) according to postoperative adjuvant chemotherapy scheme.All of these patients underwent resection surgery and was confirmed by pathological examination for HCC.Results　The 1- and 2-year recurrence rates of A group and B group were 27.3% and 31.6% (P>0.05),54.5% and 73.7% (P<0.05).the 1-,2-="" and="" 3-year="" overall="" survival="" rates="" of="" a="" group="" and="" b="" group="" was="" 77.3%="" and="" 65.8%,54.5%="" and="" 34.2,31.8%="" and="" 23.7%=""><0.05),respectively.1-year recurrence="" rate="" of="" two="" groups="" had="" no="" obvious="" statistical="" significance.however,2-year="" recurrence="" rates="" and="" 1-,2-,3-year="" survival="" rates="" between="" a="" and="" b="" group="" were="" significant="" differences.a="" group="" had="" a="" lower="" 2-year="" recurrence="" rates="" and="" a="" higher="" overall="" survival="" rates.conclusion　post-operation="" tace+pvc="" are="" effective="" measures="" for="" reducing="" the="" recurrence="" rates="" and="" increasing="" survival="" rates="" of="" patients="" with="" hcc.its="" overall="" clinical="" effect="" is="" obviously="" improved="" in="" postoperative="" 1="">

【Key words】　Hepatocellular carcinoma; Transcatheter Arterial Chemoembolization; Portal Vein Chemotherapy