讓國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥“沖出國門、走向世界”，是許多中國科學(xué)家和醫(yī)生不懈努力的目標(biāo)，奇點(diǎn)糕也非常希望看到越來越多的佼佼者，但直接登上《柳葉刀》這座業(yè)界高峰？這真的超出了奇點(diǎn)糕最大膽的設(shè)想。

但這一天真就來了！近期發(fā)表在《柳葉刀》上的重磅臨床研究FRESCO-2結(jié)果顯示：小分子抗血管生成類靶向藥呋喹替尼，在化療難治性晚期結(jié)直腸癌（CRC）的治療中再獲成功，可使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%（HR=0.66）[1]！

晚期CRC后線治療至今仍是臨床上的棘手難題，可用藥物在國內(nèi)外都非常有限，而FRESCO-2這項(xiàng)全球性研究的成功，將力推呋喹替尼走向更廣闊的舞臺，為廣大患者提供新的治療可能性。

《柳葉刀》官網(wǎng)截圖

其實(shí)早在2018年，基于治療我國患者的關(guān)鍵臨床研究FRESCO陽性結(jié)果，呋喹替尼就在國內(nèi)獲批了晚期CRC三線治療的適應(yīng)證，當(dāng)時(shí)奇點(diǎn)糕們就對登上JAMA的研究論文[2]，以及呋喹替尼的獨(dú)特優(yōu)勢進(jìn)行了深度剖析。

奇點(diǎn)糕也順便給大家refresh一下記憶：簡單來說，呋喹替尼是一種主要靶向VEGFR1-3，以抑制腫瘤新生血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物，在FRESCO研究中使我國晚期CRC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組下降了35%。

不過FRESCO研究只納入了我國患者，要想讓呋喹替尼走上國際化之路，就需要入組患者更具代表性的全球研究來獲得更廣泛的認(rèn)可，橫跨四大洲、涉及14個(gè)國家（主要在美國、歐洲、日本及澳洲開展）的FRESCO-2研究由此啟動(dòng)。

FRESCO-2研究入組的化療難治性晚期CRC患者，是指已使用所有獲批的細(xì)胞毒性化療藥物（含奧沙利鉑、氟尿嘧啶及伊立替康的化療）及靶向治療后病情仍進(jìn)展，或不能耐受瑞戈非尼/曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）治療的患者，這部分患者當(dāng)前也無法被免疫治療所惠及（僅獲批用于MSI-H/dMMR人群）。

共有691例患者被納入研究，入組按2:1比例被分至呋喹替尼治療組（5mg QD）或安慰劑組，其它設(shè)計(jì)則與典型的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)相符，研究主要終點(diǎn)為總生存期（OS），無進(jìn)展生存期（PFS）為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

FRESCO-2研究設(shè)計(jì)簡圖

此前在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，F(xiàn)RESCO-2研究的主要分析結(jié)果就作為重磅研究摘要（LBA）之一初步揭曉，本次登頂《柳葉刀》的數(shù)據(jù)也顯示：

在主要終點(diǎn)OS方面，中位隨訪時(shí)間達(dá)11.3個(gè)月時(shí)，呋喹替尼組患者中位OS為7.4個(gè)月，安慰劑組為4.8個(gè)月，呋喹替尼顯著延長了2.6個(gè)月的中位OS，使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%。

OS曲線圖

次要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）分析顯示，呋喹替尼組患者中位PFS為3.7個(gè)月，較安慰劑組的1.9個(gè)月同樣顯著延長（HR=0.32, P<0.0001），且OS與PFS亞組分析均提示，各亞組患者均能從呋喹替尼治療中顯著獲益。

此外在疾病控制率（DCR）上，呋喹替尼組的55%也顯著高于對照組的16%。呋喹替尼的治療安全性則與預(yù)期一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，治療組患者的用藥時(shí)間也比安慰劑組更長（3.1個(gè)月/1.8個(gè)月），提示耐受性整體尚可。

值得一提的是，F(xiàn)RESCO-2研究入組患者既往系統(tǒng)性治療的中位數(shù)為4，且90%以上的患者已接受過TAS-102治療，近一半的患者（48%）使用過瑞戈非尼，意味著呋喹替尼實(shí)際作為了三線或三線以上治療，面對的挑戰(zhàn)比FRESCO研究更大。

不畏艱險(xiǎn)、取得佳績，無疑讓FRESCO-2研究的成功更為閃耀，呋喹替尼也足以作為嘗試“出?！钡南刃姓?，給后來者們提供許多啟示和經(jīng)驗(yàn)，奇點(diǎn)糕希望能夠在未來，看到更多來自國產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥的高質(zhì)量臨床研究！

參考文獻(xiàn)：

[1]Dasari A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2023.

[2]Li J, Qin S, Xu R H, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. JAMA, 2018, 319(24): 2486-2496.