呋喹替尼為晚期結直腸癌患者帶來新的希望。
在全球范圍內，結直腸癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第三，死亡率僅次于肺癌[1]。在我國，國家癌癥中心發(fā)布的“2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)”顯示，我國結直腸癌發(fā)病率、死亡率在所有惡性腫瘤中均位居第五，2015年結直腸癌新發(fā)病例數(shù)為37.63萬人，死亡病例數(shù)為19.10萬人[2]。 這意味著，平均每天約1000人確診結直腸癌，每3分鐘就有1人死于結直腸癌。
呋喹替尼及時彌補臨床需求
由于結直腸癌起病隱匿、篩查比例較低，我國早診早治的結直腸癌患者僅占少數(shù)，約30%~40%患者初診時已是晚期。
目前，晚期結直腸癌的標準化療方案是FOLFIRI/FOLFOX方案（氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑），化療聯(lián)合靶向藥物治療可改善預后。然而，由于腫瘤細胞自我更新和防御能力強，許多患者接受一線、二線治療后，可能出現(xiàn)治療失敗或耐藥，面臨后續(xù)三線治療“缺藥困境”。現(xiàn)實中，二線治療失敗后仍有約2/3患者體能狀況比較好、強烈希望接受進一步治療，臨床亟需更多安全、有效的治療方案彌補未滿足的治療需求。
可喜的是，我國首款自主研發(fā)的抗癌靶向新藥呋喹替尼問世，打破了三線治療困境，為晚期結直腸癌患者帶來了新的治療選擇和曙光，猶如一場“及時雨”。
呋喹替尼療效顯著，突破三線治療困境
呋喹替尼為新型的高選擇性小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2及3抑制劑，通過抑制VEGFR激酶活性、VEGFR2/3磷酸化、腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。
FRESCO研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期臨床試驗，旨在評估呋喹替尼三線或以上治療轉移性結直腸癌的療效及安全性[3]。該項研究由同濟大學附屬東方醫(yī)院李進教授和中國人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授共同牽頭。
在2014年12月至2016年5月期間，研究者對來自全國28家醫(yī)院的519例18~75歲、至少接受2種化療方案治療失敗的轉移性結直腸癌患者進行篩選，其中416例符合入組標準并被納入意向治療人群。
研究中，患者按2:1比例隨機接受口服呋喹替尼（5 mg/d） 最佳支持治療（n=278）或安慰劑 最佳支持治療（n=138），28天為一個治療周期（用藥21天，停藥7天），直至疾病進展、死亡、毒性不能耐受、患者撤回知情同意或醫(yī)生要求停止治療。隨訪截止于2017年1月17日。
主要療效終點為總生存期（OS），關鍵次要療效終點為無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。安全性評估指標包括不良事件、生命體征等。
結果顯示，入組的416例患者中97.1％完成了試驗。呋喹替尼組與安慰劑組的大多數(shù)基線人口統(tǒng)計學、疾病特征和既往治療情況相似。
呋喹替尼組與安慰劑組相比，患者中位OS顯著改善 （9.30個月 vs 6.57個月）（圖1A），患者死亡風險降低35%（HR 0.65）。呋喹替尼組患者的中位PFS也顯著延長（3.71個月 vs 1.84個月）（圖1B），疾病進展或死亡風險降低74%（HR 0.26），ORR（4.7% vs 0）和DCR（62.2% vs 12.3%）顯著提高。此外，數(shù)據(jù)截止時，大部分達到緩解的患者仍在繼續(xù)接受治療，且無疾病進展，因此，中位緩解持續(xù)時間尚未達到（最短5.6個月）。
圖1 意向治療人群中呋喹替尼組和安慰劑組的生存情況
亞組分析顯示，總體上呋喹替尼治療的OS、PFS獲益顯著優(yōu)于安慰劑。
無論既往是否接受抗VEGF或抗EGFR治療，呋喹替尼治療均有明顯獲益；在既往未接受抗VEGF治療人群中，呋喹替尼組中位OS達10.4個月；在既往接受抗VEGF治療人群中，呋喹替尼組死亡風險降低32%。
無論K-RAS突變與否，患者均能從呋喹替尼治療獲益；在K-RAS野生型人群中，呋喹替尼組中位OS長達10.7個月，較安慰劑組延長近5個月；在K-RAS突變型人群中，呋喹替尼組死亡風險降低25%?。
呋喹替尼安全性良好、不良反應可控
FRESCO研究的安全性分析顯示，呋喹替尼組和安慰劑組的中位藥物暴露時間分別為3.7個月和1.8個月，平均相對劑量強度分別為92%和98%，中位相對劑量強度均為100％，中位治療周期數(shù)為4個和2個。
呋喹替尼組和安慰劑組的3~4級治療相關不良事件發(fā)生率分別為61.2％和19.7％，嚴重不良事件發(fā)生率為15.5％和5.8％。呋喹替尼組最常見的3~4級嚴重不良事件包括高血壓（21.2％）、手足皮膚反應（10.8％）和蛋白尿（3.2％），這與其他VEGF或VEGFR抑制劑相似。
此外，呋喹替尼組和安慰劑組分別有15.1％和5.8％患者因治療相關不良事件需停藥，47.1%和13.1％因治療相關不良事件導致藥物中斷或減量。呋喹替尼組最常導致停藥的治療相關不良事件為蛋白尿（2.2％），最常導致治療中斷或減少劑量的治療相關不良事件包括手足皮膚反應（13.3％）、蛋白尿（9.7％）和血小板計數(shù)減少（5.4％）。
由此可見，盡管呋喹替尼組的不良事件發(fā)生率高于安慰劑組，但其不良事件多為輕中度，且多發(fā)生在治療前2個周期，無藥物累積毒性，對呋喹替尼劑量強度無明顯影響，并且可通過支持治療或劑量調整來控制。此外，呋喹替尼治療的持續(xù)時間是安慰劑的2倍，兩組的不良事件觀察期不同，這可能導致呋喹替尼組的不良事件發(fā)生率較高。
獲國內、國際關注和認可，不愧好藥
呋喹替尼由“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項支持，擁有全球自主知識產權，現(xiàn)已獲得腫瘤業(yè)界同行的高度關注和認可，并收獲 “種種殊榮”。
2017年，呋喹替尼Ⅲ期FRESCO研究入選美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會口頭報告；2018年6月，該研究全文刊登于國際頂尖醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA），成為首個刊登在頂級期刊的中國抗腫瘤臨床新藥研究，這標志著我國腫瘤學臨床研究質量和水平獲得了國際認可，也意味著呋喹替尼得到了國際認可。2018年9月，呋喹替尼通過優(yōu)先審評審批程序，獲批1類新藥上市。
2019年，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南》（2019版）建議中，呋喹替尼被推薦用于已接受過奧沙利鉑和伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者的三線方案（I級推薦）。此外，中國結直腸癌肝/肺轉移綜合治療專家共識也已將呋喹替尼列為晚期結直腸癌的治療選擇。
目前，呋喹替尼被珠海納入大病醫(yī)保目錄，上海納入基本醫(yī)療保險目錄，提高了該藥在患者中的可及性和可支付性。對臨床醫(yī)生結和直腸癌患者來說，這是非常有借鑒價值的嘗試。
結語
呋喹替尼為晚期結直腸癌患者帶來了新的希望。同時，呋喹替尼能否進入國家醫(yī)保目錄，減輕患者經(jīng)濟負擔，提高藥物可及性，成為了醫(yī)患共同關注的焦點。《2019年國家醫(yī)保藥品目錄調整工作方案》明確指出，調入藥品要優(yōu)先考慮國家基本藥物、癌癥及罕見病等重大疾病治療用藥。國家相關政策的出臺對于呋喹替尼等抗癌創(chuàng)新藥物無疑是個好消息，若能有更高的可及性、可支付性，毫無疑問將造福更多晚期結直腸癌患者。對于呋喹替尼的未來，我們拭目以待！
參考文獻
[1]Bray F,?Ferlay J,?SoerjomataramI, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].? CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
[2]Chen W,?Zheng R,?Baade PD,et al. Cancer?statistics?in?China, 2015[J]. CA?Cancer?J Clin.?2016;66(2):115-32.
[3]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo onOverall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic ColorectalCancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.
