在2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）上，拓麥有幸采訪了上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授，就近兩年結(jié)直腸癌領(lǐng)域的最新進(jìn)展做了介紹。

目前研究方向主要有以下四個(gè)方面：

一、尋找新的腫瘤分子標(biāo)記物，如PD-L1高表達(dá)、MSI-H/dMMR等。一般來說，MSI-H/dMMR意味著體細(xì)胞過度突變，腫瘤表達(dá)出很多新抗原，這使得腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，進(jìn)而激活發(fā)揮殺傷功能的機(jī)會(huì)，它們往往預(yù)示著免疫的療效較好，但目前也發(fā)現(xiàn)某些基因突變會(huì)導(dǎo)致免疫治療無效甚至促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

二、與化療聯(lián)合。免疫與化療的協(xié)同作用是多方面的，化療可通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、去除免疫抑制以及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)等多方式增強(qiáng)免疫治療效果；另外，免疫治療能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的化療耐藥型，從而提高腫瘤細(xì)胞的化療藥物的敏感性，降低化療的毒性作用。

三、與免疫調(diào)控藥物聯(lián)合，如IPI單抗。目前研究顯示，PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗的雙免疫阻斷的作用機(jī)制主要是兩者分別作用于免疫調(diào)節(jié)的啟動(dòng)及效應(yīng)階段，可發(fā)揮協(xié)同作用，但兩者劑量的使用以及如何降低毒性反應(yīng)，還在進(jìn)一步探索中。

四、與其他靶向藥物聯(lián)合。以往有與MET抑制劑、HER2抑制劑及PI3K抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的探索，而最近與VEGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用也獲得突破。VEGFR在消化系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，特別是在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面發(fā)揮著重要作用，它可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，從而抑制殺傷性T細(xì)胞的活性，幫助免疫逃逸。

另外，在最新的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：瑞戈非尼不僅能降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，還能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從兩條通路上增強(qiáng)PD-1單抗的療效。所以在本次會(huì)議上公布的瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型晚期腸癌的末線治療，兩者聯(lián)合創(chuàng)造出40%的ORR，PFS也得到了明顯延長(zhǎng)，未來期望該研究能擴(kuò)展到大型的II期和III期研究，重復(fù)出I期陽(yáng)性結(jié)果。

胃癌和腸癌后線治療中，最重要的兩個(gè)靶向藥物都是抗血管生成藥物。胃癌的三線治療藥物是阿帕替尼，腸癌的三線治療藥物是瑞戈非尼和呋喹替尼，這三個(gè)藥都是抗VEGFR-2的藥物。

胃癌方面，從以往研究來看，納武利尤單抗治療不可切除晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管交界處癌患者III期臨床研究延長(zhǎng)患者生存一個(gè)月，阿帕替尼用于晚期難治性胃癌延長(zhǎng)2.5個(gè)月生存期，若兩者聯(lián)合起來，至少應(yīng)該是“1+1=2”的效果，甚至是“1+1＞2”的效果。

大腸癌方面，從以往研究來看，瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可延長(zhǎng)2.5個(gè)月生存期，呋喹替尼治療二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可延長(zhǎng)2.7個(gè)月生存期。未來，兩者分別聯(lián)合PD-1/PD-L1與瑞戈非尼/呋喹替尼單藥治療頭對(duì)頭比較，如果能使腸癌三線的患者PFS延長(zhǎng)5個(gè)月甚至8個(gè)月，那么總生存期將超過10個(gè)月，這將是一個(gè)重大的突破。

呋喹替尼是中國(guó)一個(gè)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，是我們民族制藥企業(yè)開發(fā)出來的產(chǎn)品。而本次報(bào)道的FRESCO研究是一項(xiàng)中國(guó)的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了呋喹替尼在二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。

FRESCO研究是一項(xiàng)中國(guó)的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了呋喹替尼在二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。

共416例患者按2：1比例隨機(jī)分配接受呋喹替尼（n=278）+最佳支持治療或安慰劑+最佳支持治療（n=138）。結(jié)果顯示，呋喹替尼可顯著延長(zhǎng)患者的中位OS 2.7個(gè)月，其中兩組的中位OS分別為9.3個(gè)月和6.57個(gè)月（P<0.001）；兩組的中位PFS分別為3.71個(gè)月和1.84個(gè)月（P<0.001）；兩組的ORR分別為4.7%和0（P=0.012），兩組的DCR分別為62.2%和12.3%（P<0.001）。

這是目前為止抗血管生成藥物在腸癌中的最優(yōu)結(jié)果，也希望中外的藥物研發(fā)單位能夠與和記黃埔醫(yī)藥積極合作，在其他腫瘤方面做出更多的探索。特別是剛才所提到呋喹替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等小分子抗血管生成靶向藥物，當(dāng)它們與PD-1/PD-L1單克隆抗體聯(lián)合時(shí)，兩者的療效可以顯著提高。

以往研究中，PD-1/PD-L1單克隆抗體在胃腸癌三線的單藥使用，客觀緩解率為15%左右，小分子抗血管生成靶向藥物的客觀緩解率不足5%，而在本次大會(huì)報(bào)道的REGONIVO研究中，納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼的總體客觀緩解率（ORR）為40%（95%CI，26～55），疾病控制率（DCR）為88%（95%CI ，76～96），中位無進(jìn)展生存（PFS）為6.3個(gè)月，創(chuàng)造了一個(gè)歷史新高，所以也希望這個(gè)結(jié)果能夠拓展至其他小分子靶向藥物。