10月22日上午，2018 ESMO大會結直腸癌免疫治療最重要的3個LBA摘要以口頭報告的形式進行公布，3個研究分別涉及早期腫瘤術前新輔助治療、轉移性疾病一線治療和二線維持治療3個領域，結果喜憂參半。本報特邀請陳功教授在此與讀者解讀這3個研究的具體信息及結果。
陳功教授在ESMO現場
早期腫瘤術前新輔助免疫治療：LBA37
LBA37_PR – NICHE研究：ipilimumab+nivolumab用于早期結腸癌的新輔助治療
來自荷蘭的NICHE研究，旨在探索免疫治療用于早期結腸癌術前新輔助治療的安全性及有效性。通過術前腸鏡活檢，病理明確為腺癌，行IHC檢測明確MMR狀態(tài)（dMMR或pMMR），所有患者基線CT檢查排除遠處轉移，臨床分期為I~III期，然后患者接受CTL-A4單抗ipilimumab（Ipi）1mg/kg（第1天）和PD-1單抗nivolumab（Nivo）3mg/kg（第1、15天），然后患者在不遲于6周內接受手術。主要研究終點是安全性和可行性，次要終點包括有效性評估（病理緩解），以及病理應答與TMB、IFN? 基因簽名、T細胞浸潤和T細胞受體克隆性之間的關系。研究計劃招募dMMR和pMMR各30例，本次會議匯報了14例可評價患者的基本資料（dMMR和pMMR各7例）。入組人群特征見下表，值得注意的是基線50%的腫瘤分期為III期：
安全性結果：所有患者對術前免疫治療的耐受性均很好，全部患者均順利接受手術，手術時間沒有延遲，從第一個劑量的免疫治療距離手術的平均時間為32天。一共有5例患者（36%）出現3度以上毒性，但僅有1例腹痛被判斷與腫瘤假進展，術后3例3度以上嚴重并發(fā)癥（腹腔感染、吻合口漏和肺炎各1例）均判斷與免疫治療無關。安全性詳見下表：
主要有效性結果：以術后病理檢查殘留的活性癌細胞<10%為“病理重大緩解”的標準，全部7例dMMR患者均達次標準，其中4例為“病理完全緩解”（pCR）,而未完全緩解的3例病例，殘留癌細胞比例均2%及以下。反之，在pMMR則幾乎沒有出現病理應答，所有患者，殘留癌細胞比例均在85%以上。詳見下表：
擴展的標志物分析結果：TMB在dMMR和pMMR兩組間有顯著差異(P=0.008)，治療前腫瘤中的CD3+淋巴細胞浸潤(P=0.662)、IFN? 基因簽名(P=0.56)不能預測療效。治療后兩組的CD8+T細胞浸潤均顯著增加，dMMR組增加2.4倍，pMMR組更甚，4.8倍。而治療后CD3+淋巴細胞浸潤增加則見于dMMR(P=0.031)而非pMMR腫瘤(P=0.461)。
研究結論：術前的短期免疫治療是安全的，能讓7例所有的dMMR腫瘤出現重大病理緩解，值得開展更大型的臨床試驗來進一步驗證。
點評：
NICHE研究是免疫治療首次用于人類早期結腸癌的新輔助治療，并證實PD-1單抗聯合小劑量CTL-A4單抗的療法是安全可行的，沒有給后續(xù)的手術帶來干擾。
自從2015年霍普金斯研究發(fā)現dMMR可以篩選免疫治療優(yōu)勢人群，腸癌免疫治療開啟MSI時代，從那時開始，我們都知道免疫治療總有一天會向早期腫瘤的輔助治療、新輔助治療發(fā)展，但沒想到來得這么快，更讓人意外的是腫瘤應答這么快、這么好。在晚期腫瘤免疫治療的發(fā)展過程中，我們得到的基本信息是同化療、靶向這些傳統(tǒng)治療相比，免疫治療的應答可能來得比較遲，也就是基于這個原因，目前很多晚期實體瘤的免疫治療試驗，入組標準都會限制腫瘤負荷太大的患者入組，比如大塊型、全肝侵犯型的肝轉移，一個重要原因就是免疫治療帶來的腫瘤退縮比較慢，擔心這些患者很快就會出現腫瘤導致的嚴重癥狀。
而NICHE研究中，患者僅僅接受1次劑量的Ipi，和2次劑量的Nivo，從免疫治療開始到手術的時間平均才32天，也就是在最后一個劑量的Nivo治療后大約2周即手術。這么小的治療劑量在這么短的時間內帶來如此顯著的腫瘤消退，確認讓人倍感意外。如果說和晚期疾病相比，早期腫瘤的負荷要小得多，缺乏可比性的話，那么，同為早期疾病的局部進展期直腸癌（LARC）術前放化療后，6-8周手術，病理完全緩解大約15%~20%，而如果單純化療，中國FOWARC研究顯示術前mFOLFOX6化療3個月，4周后手術，pCR7%。因此，不管從哪個角度看，免疫治療在MSI-H行早期結腸癌術前帶來的腫瘤消退，不管速度還是深度，均是史無前例的。
從既往報道的數據，以及本次ESMO報道的LBA18研究的數據來看，MSI-H型轉移性腸癌轉移灶出現的緩解（當然主要是iRECIST評價的緩解，而非病理緩解）要明顯慢于NICHE研究中表現出來的原發(fā)瘤退縮，這是整體腫瘤負荷不同而導致的退縮速度不同，還是MSI-H型腸癌在原發(fā)灶和轉移瘤方面的差異？甚至于，同為MSI-H型腸癌，是否早期患者的自身T淋巴細胞數量、功能本來就有別于晚期患者，才會出現腫瘤緩解的如此差異？
當然本次NICHE并沒有報道影像學評估的腫瘤緩解情況，從LARC的情況來看，pCR的腫瘤絕大多數均是大體腫瘤完全消失，僅殘留淺表潰瘍或小疤痕，即臨床上也為完全緩解（cCR）；但也有極罕見的病例是大體仍然存在明顯的腫瘤性腫塊，但術后病理檢查沒有活性癌細胞，全為纖維化，即非cCR的pCR，不知NICHE研究中的4例pCR，大體腫瘤是如何變化的？因為臨床上的一個擔心就是在治療結束如此短時間（2周）內大體腫瘤完全消失，會否伴隨腸道的穿孔，這在腸道淋巴瘤化療后是比較常見的。
而NICHE研究中在pMMR組看到的病理緩解情況很差，這倒沒有出乎意料，畢竟pMMR腫瘤本來就屬于免疫治療抗拒性的“冷腫瘤”，比較有意思的是，在pMMR組免疫治療后CD8+T細胞浸潤均顯著增加，達4.8倍，比dMMR組還高，這會給臨床研究及治療帶來什么啟示呢，比如，延長一段時間會否能看到應答？這樣增加的T細胞浸潤會否有助于改善患者的最終生存，雖然沒有帶來短期的退縮。
那么，NICHE研究會給現行的臨床實踐帶來那些啟示呢？我首先想到的是免疫治療帶來的腫瘤快速明顯退縮，這種治療特點，對于那些局部侵犯嚴重的巨快型不可切除腫瘤，需要治療來縮瘤時，或者患者因為其他原因無法接受手術時，免疫治療將會發(fā)揮其他手段無法比擬的價值。而對于可切除的早期MSI-H型結腸癌，新輔助免疫治療帶來的良好病理退縮能否轉化為生存獲益，那就得看后續(xù)的而進一步研究了
總之，NICHE研究，吹響了結直腸癌領域免疫治療向術前新輔助治療進軍的號角，完全可以預見，在接下來的幾年時間里，該領域的類似研究將會大大增加。
MSI-H mCRC一線免疫治療：LBA19
LBA18_PR – MSI-H/dMMR表型mCRC一線接受Nivolumab 聯合小劑量Ipilimumab 可獲得持久的臨床獲益
該研究是PD-1單抗nivolumab在腸癌領域的II期單臂試驗CheckMate 142的一部分，該研究一個有三個隊列，晚期末線治療兩個隊列（Nivo單藥組和Nivo+Ipi聯合組），晚期一線治療1個隊列，無化療，單純接受免疫治療，Nivo 3mg/kg Q2W + Ipi 1mg/kg Q6W。研究主要終點為ORR。CheckMate 142研究目前正在進行中，本次報道1線隊列共45例可評估病例的資料。
主要結果：
中位隨訪13.8個月后，觀察到60%的ORR，84%的DCR，與基線腫瘤負荷相比，80%的患者均出現腫瘤負荷降低。詳見以下表和圖：
一線免疫治療后腫瘤出現治療應答的中位時間是2.6個月，而且這種應答的持續(xù)時間比較長，在研究數據截止時82%的腫瘤應答還在持續(xù)，74%的治療應答已經超過6個月比較有意思的是。
研究者專門介紹了兩列特別病例，都是在免疫治療開始1年以后才出現腫瘤應答，其中1例更是被研究者判斷為無效已經出組后才出現腫瘤退縮。
所有45例患者的中位PFS尚未達到，12個月PFS率為77%，12個月OS率為83%。
安全性結果：
1例治療相關死亡，3/4度治療相關嚴重不良事件（sTRAE）7%（3例），尹毒性而導致的治療終止7%（3例）。總體不良事件與既往報道的一致，主要集中在皮膚、內分泌系統(tǒng)、肝臟和胃腸道，詳見下表：
研究結論：
CTL-A4單抗聯合PD-1單抗的雙藥一線免疫治療給MSI-H型晚期轉移性結直腸癌帶來了顯著、持久的治療應答和臨床獲益，治療耐受性良好，可能成為該類患者未來的新型一線治療選擇。
點評：
免疫治療走到MSI-H型mCRC一線治療中，作為此領域第一個報道的臨床研究，CheckMate142的這個結果倒是并不令人意外。之前大家思考的僅僅是免疫治療將于一種什么樣的形式走入一線治療：單純免疫治療還是聯合化療？免疫治療是單藥還是聯合使用？
單純從ORR的結果來看，免疫治療應用在一線治療的優(yōu)勢到是沒有體現出來，60%的ORR，既不比末線治療中的高（Pembrolizumab在2015報道的ORR為56%）,也不比目前標準治療（化療+靶向）高，例如，今年ESMO報告的TRIBE2研究，三藥FOLFOXIRI+Bev的ORR也可達60%。但從PFS來看，優(yōu)勢還是體現了，目前一線兩藥+靶向治療的PFS一般在10個月,TRIBE2研究中FOLFOXIRI+BEV的一線PFS為12月，這是目前標準治療中最長的PFS，而CheckMate142研究中，12個月PFS率高達77%，可以推測，隨訪13.8個月后中位PFS尚未達到，顯然，該隊列的中位PFS肯定要超過14個月以上了。如果再考慮上治療的耐受性和毒性，那么免疫治療的優(yōu)勢就很明顯了，該研究中，27里有效者，25例治療超過6個月，17例持續(xù)治療已經超過1年，在目前的標準一線治療中，對于細胞毒藥物聯合方案來說，幾乎是不可能的。當然，經濟毒性不在考慮之列。
CheckMate 142研究的一線隊列結果雖然樣本量很小、生存數據還很不成熟，但我們完全有理由相信，在不遠的未來，免疫治療必將給MSI-H型晚期結直腸癌的一線治療帶來革新，成為新型的治療標準，現在的問題是，MSI-H型mCRC，一線治療還需要化療或靶向藥物嗎？未來MSI-H群體免疫治療的一個主要方向，應該是進一步富集/篩選優(yōu)勢人群，畢竟，還有40%左右的群體無效，如果在MSI-H這一表型基礎上，結合TMB（腫瘤突變負荷）和TNB（腫瘤新抗原），或者，進一步去細分MSI-H的類型（突變位點的多少），能否進一步富集優(yōu)勢人群呢?比如，MSI-H但TMB不高的那些患者，是不是也對免疫治療沒效？
MSS mCRC一線誘導治療后免疫維持治療：MODUL
LBA19 –氟化嘧啶+貝伐單抗+ atezolizumab對比氟化嘧啶+貝伐單抗治療BRAF野生型mCRC：MODUL研究(一線誘導治療后基于分子標志物驅動的維持治療的隨機多中心研究)中隊列2的發(fā)現
MODUL研究是美國NCI開展的大型傘形研究-mCRC一線誘導治療后基于分子標志物驅動的個體化維持治療。詳細設計見下圖。所有mCRC一線接受FOLFOX+貝伐單抗（Bev）的治療3-4月，取得疾病控制以上療效（CR、PR、SD）的患者，進行分子標志物檢測，然后基于檢測結果進入不同的維持治療模式，其中隊列2既是BRAF野生型患者，按1:2接受氟化嘧啶(FP)+Bev對比FP/BEV+PD-L1單抗atezolizumab(Atezo)維持治療。研究主要終點是PFS，假設是從FP/BEV組的7.5月延長到FP/BEV/Atezo組的11.5個月，HR 0.65。本次ESMO大會報道的即是該隊列的結果。
結果：研究一共入組445例，其中378例檢測了MSI狀態(tài)，98%（371例）為MSS。中位隨訪18.7月后，結果顯示兩組間PFS和OS均無差異，PD-L1單抗加入維持治療并未帶來生存獲益,安全性資料與既往的報道一致。生存結果詳見下圖:
結論：MODUL研究顯示PD-L1單抗不能給BRAF野生型轉移性腸癌帶來生存獲益，由于本組患者幾乎全部都是MSS型，因此，未來有必要開展更多的研究來尋找MSS型結直腸癌潛藏的免疫逃逸機制。
點評：
PD-L1單抗Atezo在MSS型人群中治療失敗，這倒在我的意料之中，畢竟，既往的試驗顯示，MSS對現行已知的免疫治療均無法獲益。其實，更失望的反而是，這次Atezo的失敗是在Bev的助力之下也沒能挽回的敗局。盡管已經有很多的基礎研究顯示，貝伐單抗可以通過逆轉VEGF接到的免疫抑制，來增強腫瘤的T細胞浸潤，從而可能給PD-L1單抗Atezo帶來增效功能（詳見下圖），不幸的是，事實再次證明，MSS型腫瘤背后的免疫耐受機制并不是我們理解的那么簡單。
2015年以來，業(yè)界嘗試了很多方法，來將MSS型腸癌這種對免疫治療抗拒的腫瘤，又稱之為“冷腫瘤”（cold tumor），變?yōu)閷γ庖咧委熡行У摹盁崮[瘤”（Hot tumor），核心內容就是通過與其他治療手段聯合，來增加腫瘤的免疫原性，包括抗血管生成治療、各種靶向藥物（如MEK抑制劑）、化療、放療、局部毀損治療（如RFA）?，F在看來，結果并不理想，在腸癌領域，曾經被寄予厚望的是MEK抑制劑Cobimetinib，早前的II期研究顯示它能部分程度逆轉MSS腸癌對Atezo的耐藥，帶來了20%的ORR，羅氏也很快啟動了III期研究，遺憾的是，2018年6月，羅氏已經宣布該研究已經失敗，未達研究終點。
今天，隨著Bev聯合Atezo的失敗，，這似乎給MSS型mCRC免疫治療的突破，又堵死了一條路，正如本次ESMO大會討論嘉賓、來自法國的Julien Taieb教授在最后結論中說的那樣：我們真的能將冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤嗎？目前還在研究中的那些方法，又能有幾成把握？此時，讓我想起癌癥免疫治療先驅、華人科學家陳列平教授說過的一句話，“癌癥免疫治療能走多遠，取決于人類免疫基礎研究能走多遠”，看來要解決MSS免疫耐受這個問題，只得依靠像陳教授一樣潛心于基礎研究的科學家做出突破，希望哪一天不要太遠。
2018 ESMO結直腸癌領域免疫治療應該說有希望，也有失望，一句話總結就是：無突破中有進展。無突破，意指免疫治療的有效人群，還是僅僅局限在MSI-H/dMMR這一比例很少的特殊群體，而對于絕大多數的MSS/pMMR群體，尚無法享受到免疫治療帶來的紅利。迄今為止所有旨在將這類“cold tumor”變?yōu)?“hot tumor”的所有嘗試均以失敗而告終，此為無突破。有進展則是在免疫治療的優(yōu)勢人群MSI-H/dMMR中，免疫治療的適應癥進一步擴大，開疆拓土，從原來的轉移性疾病末線治療，拓展到一線治療，讓我們看到了免疫治療在一線治療中的曙光。而NICHE研究則將這種希望推進到了無遠處轉移的局部進展期MSI-H結腸癌術前新輔助治療領域，奇高的病理完全緩解率，讓你無法懷疑，直腸癌術前放化療后cCR患者“觀察等待”的非手術治療策略，不久的將來也許會因免疫治療而再次上演。今天出現的這些腸癌免疫治療進展，算該領域2015年開啟MSI時代以來，一路陰霾中終于露出的最大亮光！
作者 | 陳功 （中山大學腫瘤醫(yī)院 結直腸科）
編輯 | 賈春實 郝冉（中國醫(yī)學論壇報）
