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目前晚期結(jié)直腸癌患者缺乏有效的治療手段，由于代謝的改變以及與微生物群落的接近，結(jié)直腸癌的腫瘤微環(huán)境中也存在高水平的代謝廢棄物。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Metabolism上題為“Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer”的研究報(bào)告中，來(lái)自密歇根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌小鼠模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，腫瘤中高水平的氨（ammonia）或會(huì)導(dǎo)致機(jī)體較少的T細(xì)胞以及對(duì)免疫療法耐受。研究者發(fā)現(xiàn)，氨能抑制T細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能，而T細(xì)胞對(duì)于機(jī)體的抗腫瘤免疫力又非常重要。

研究者Hannah Bell博士說(shuō)道，我們識(shí)別出了氨促使T細(xì)胞功能異常調(diào)節(jié)的分子機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)，利用FDA批準(zhǔn)的用于治療高血氨癥的藥物來(lái)降低氨的水平或能減少包括轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種不同癌癥模型機(jī)體中的腫瘤尺寸；利用該藥物還能與免疫療法協(xié)同發(fā)揮作用，如果利用免疫療法治療小鼠時(shí)也利用這種降氨制劑來(lái)對(duì)其進(jìn)行治療的話，或許就能使得小鼠機(jī)體的腫瘤對(duì)療法變得敏感。

腫瘤中氨的水平或會(huì)抑制T細(xì)胞的生長(zhǎng)并影響免疫療法的療效。

圖片來(lái)源：Cell Metabolism (2022). DOI:10.1016/j.cmet.2022.11.013

研究者指出，大多數(shù)的結(jié)直腸癌對(duì)于免疫療法都不敏感，如今我們發(fā)現(xiàn)了一種導(dǎo)致這種耐受性的機(jī)制或許就是高水平的氨會(huì)在腫瘤微環(huán)境中積累。研究者Bell博士解釋道，盡管有很多因素都會(huì)促使腫瘤對(duì)免疫療法耐受，但很少有治療性的干預(yù)措施來(lái)再度激活其對(duì)療法的敏感性，本文研究結(jié)果表明，存在一種相對(duì)安全也被FDA批準(zhǔn)的方法能與免疫療法協(xié)同工作來(lái)使得療法能更加有效地治療癌癥患者，這種新方法也能為治療腫瘤并再度激活宿主機(jī)體的免疫系統(tǒng)提供一種潛在的直接途徑。

那么氨首先是如何在結(jié)直腸癌腫瘤中積累的呢？氨的水平會(huì)被生產(chǎn)和細(xì)胞解毒的平衡所調(diào)節(jié)，大多數(shù)的氨都是由微生物群落所產(chǎn)生，但本文研究結(jié)果表明，增加氨的產(chǎn)生或許并不是導(dǎo)致其積累的原因，腫瘤能失去對(duì)氨進(jìn)行解毒的能力，從而使得氨會(huì)不斷積累。此外，氨的積累很可能并不僅僅局限于結(jié)直腸腫瘤中，研究者Shah說(shuō)道，本文研究發(fā)現(xiàn)或許為解釋對(duì)其它類型癌癥耐受性的發(fā)生打開(kāi)了一扇門；僅有大約20%-30%的癌癥患者會(huì)對(duì)免疫療法敏感，而70%的癌癥患者并沒(méi)有從這種療法中獲益，如今研究人員揭示了一種機(jī)制或許能解釋除了結(jié)腸癌以外的腫瘤耐受性產(chǎn)生的原因。

在本文研究結(jié)果進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，研究人員或許還需要進(jìn)行更多的研究工作。綜上，本文研究結(jié)果表明，增強(qiáng)對(duì)氨的解毒作用或許能再度激活T細(xì)胞的功能，這或許就突顯了一種能增強(qiáng)免疫療法治療效率的新方法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Hannah N.Bell，Amanda K.Huber，Rashi Singhal, et al. Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer, Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.11.013