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結(jié)直腸癌是中國(guó)最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一，每年有超過(guò)300萬(wàn)的新增病例，且發(fā)病人群在近年來(lái)呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)，成為了一個(gè)需要重點(diǎn)應(yīng)對(duì)的公共健康問(wèn)題。

最近，來(lái)自凱斯西儲(chǔ)大學(xué)、第三軍醫(yī)大學(xué)等中美兩國(guó)研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分的結(jié)腸癌對(duì)谷氨酰胺（glutamine）有著特殊的“嗜好”，對(duì)這一種非必需氨基酸有著高于其他細(xì)胞的需求。然而，嗜好往往會(huì)成為一個(gè)人的弱點(diǎn)乃至“命門(mén)”，對(duì)于癌細(xì)胞也同樣如此。研究者認(rèn)為，癌細(xì)胞的這一弱點(diǎn)可能成為下一個(gè)治療結(jié)直腸癌的有效藥物靶點(diǎn)。這一成果發(fā)表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。

▲谷氨酰胺結(jié)構(gòu)

原來(lái)，這類(lèi)對(duì)谷氨酰胺有著特殊嗜好的結(jié)腸癌細(xì)胞均帶有PIK3CA基因突變，后者廣泛存在多種類(lèi)型的腫瘤中，包括約30%結(jié)腸癌細(xì)胞。該基因編碼磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)的催化亞基p110α。P13K對(duì)于細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移均具有重要的調(diào)控作用，其一旦被活化則可激活PI3K-Akt等經(jīng)典信號(hào)通路，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生廣泛的影響。這種突變的p110α?xí)罱K導(dǎo)致谷丙轉(zhuǎn)氨酶2（GPT2）表達(dá)量的明顯提高，而谷氨酰胺正是GPT2的底物。

▲三羧酸循環(huán)示意圖

其實(shí)，谷氨酰胺對(duì)于癌細(xì)胞有著非同尋常的意義。不同于正常細(xì)胞，被癌細(xì)胞攝取的葡萄糖主要通過(guò)糖酵解途徑分解為乳酸從而產(chǎn)生能量，即便是在有氧的情況下。另一方面，谷氨酰胺往往是癌細(xì)胞中三羧酸（TCA）循環(huán)的起點(diǎn)，其需通過(guò)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）在內(nèi)的三種酶被轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（αKG），然后再正式進(jìn)入TCA循環(huán)。在帶有PIK3CA基因突變的癌細(xì)胞中，由于GPT2活性異常升高，使得對(duì)谷氨酰胺的需求量也大大提高，成為了這些癌細(xì)胞的“命門(mén)”。

當(dāng)研究者停止向體外培養(yǎng)的攜帶PIK3CA基因突變的癌細(xì)胞供應(yīng)谷氨酰胺時(shí)，這些癌細(xì)胞便會(huì)經(jīng)不住“考驗(yàn)”而死亡，而不帶有該突變的癌細(xì)胞則不受影響。不僅如此，當(dāng)研究者向帶有PIK3CA基因突變的結(jié)直腸癌小鼠模型注射氨基氧乙酸（aminooxyacetate）后，其腫瘤成長(zhǎng)則會(huì)被抑制。氨基氧乙酸是包括GPT2在內(nèi)多種轉(zhuǎn)氨酶的小分子抑制劑。

▲氨基氧乙酸結(jié)構(gòu)

“我們將基于這一發(fā)現(xiàn)于今年夏天在塞德曼癌癥中心（University Hospitals Seidman Cancer Center）啟動(dòng)結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)，”文章作者之一、塞德曼癌癥中心的Neal Meropol教授表示。在這一由他領(lǐng)導(dǎo)的臨床試驗(yàn)中，研究者將測(cè)試某種谷氨酸代謝抑制劑對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者的治療效果。（生物谷Bioon.com)

參考資料：

[1] Oncogenic PIK3CA mutations reprogram glutamine metabolism in colorectal cancer

[2] Case Western Reserve University researchers block common colon cancer tumor type in mice

[3] 全國(guó)腫瘤防治宣傳周央視報(bào)道

來(lái)源：藥明康德