來源：奇點糕 2023-10-13 14:04
美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的William R. Sellers團(tuán)隊，找到了一個反其道而行之的抗癌新思路！
美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的William R. Sellers團(tuán)隊，找到了一個反其道而行之的抗癌新思路！
怎么個“反”呢？
我們都知道，抑制致癌信號通路是精準(zhǔn)癌癥治療的重要策略。使用小分子抑制劑或免疫抑制劑等方法抑制異常活化的促癌通路，可以阻止腫瘤生長和擴(kuò)散。目前這種策略在多種癌癥類型中取得突破，同時也存在著明顯局限性，比如有些靶點難以成藥或治療耐藥、有毒性等。
而William R. Sellers團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如果反向操作，過度激活WNT促癌通路，可以在異種移植瘤小鼠模型和患者來源類器官中產(chǎn)生強(qiáng)勁的抗腫瘤效果，抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長。
文章于近日發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》期刊上[1]。
論文首頁截圖
我們往往更關(guān)注于如何抑制致癌信號通路，但已有不少研究表明，就如同正常細(xì)胞會因為促癌通路異常激活而發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)和增殖停滯，腫瘤細(xì)胞可能也無法容忍已經(jīng)激活的致癌信號通路進(jìn)一步激活，導(dǎo)致其生存受影響。
此次，研究者們通過功能增益GOF（Gain-of-Function）相關(guān)蛋白表達(dá)來過度激活MAPK、PI3K、WNT促癌通路。他們在大約500個腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行驗證，這些細(xì)胞系都有獨特的DNA條形碼。
結(jié)果顯示，使MAPK通路中的ERK2蛋白過表達(dá)，引起MAPK通路過度激活，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長受抑制。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞對此最為敏感，發(fā)生RAS突變的腫瘤細(xì)胞則不太敏感。
進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞對ERK2過度激活的敏感性，與細(xì)胞內(nèi)磷酸化MEK（p-MEK）基線水平之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)性。發(fā)生BRAF基因突變的腫瘤細(xì)胞中p-MEK基線水平最高。
腫瘤細(xì)胞中MAPK通路過度激活時生長受抑制
與之相似，通過使AKT1E17K過表達(dá)來過度激活PI3K通路，也會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。攜帶PIK3CA或PTEN基因突變的腫瘤細(xì)胞對AKT1E17K過表達(dá)更為敏感，尤其是同時攜帶這兩種基因突變的腫瘤細(xì)胞。
另外。三組子宮內(nèi)膜癌患者大型隊列結(jié)果顯示，有30%的患者同時具有PIK3CA和PTEN基因突變。在體外實驗中，研究者們發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)AKT1E17K過表達(dá)可以明顯抑制PIK3CA/PTEN基因雙突變的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系（HEC6、RL952、HEC151）生長，而不會導(dǎo)致PIK3CA/PTEN基因皆為野生型的子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系（SNU685）生長受損。這為子宮內(nèi)膜癌的精準(zhǔn)治療提供了一個策略。
過度激活PI3K通路可以顯著子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長
通過使β-連環(huán)蛋白過表達(dá)來過度激活WNT通路，對腫瘤細(xì)胞生長有同樣的抑制效果，攜帶APC突變的腫瘤細(xì)胞系敏感性最強(qiáng)。
據(jù)統(tǒng)計，80%的結(jié)直腸癌患者攜帶APC基因突變。研究者們利用結(jié)直腸癌小鼠模型和結(jié)直腸癌患者來源的類器官進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)β-連環(huán)蛋白可以顯著減緩腫瘤生長。
值得注意的是，正常情況下，APC基因編碼的蛋白、CSNK1A1基因編碼的蛋白等，會與β-連環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，促使β-連環(huán)蛋白被降解；當(dāng)APC或CSNK1A1基因功能缺陷時，細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白無法被降解并積累，WNT促癌通路激活。因此，針對攜帶APC基因突變的結(jié)直腸癌的治療策略，主要集中在抑制β-連環(huán)蛋白這件事上。
在這里，研究者們觀察到，除了過表達(dá)β-連環(huán)蛋白，干脆將攜帶APC突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞中的APC基因敲低表達(dá)，也會導(dǎo)致小鼠或類器官的腫瘤細(xì)胞死亡。另一方面，體外實驗中敲除結(jié)直腸癌細(xì)胞系的CSNK1A1基因，同樣能夠增加對β-連環(huán)蛋白過表達(dá)的敏感性。
這些意味著，通過干預(yù)破壞β-連環(huán)蛋白降解復(fù)合物，從而引發(fā)WNT信號通路進(jìn)一步激活，可能對于攜帶APC突變的結(jié)直腸癌患者來說是步妙棋。
β-連環(huán)蛋白過表達(dá)或APC基因敲除，都可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長
總體來說，許多精準(zhǔn)癌癥療法通過抑制癌癥信號通路來發(fā)揮作用。然而，這項研究揭示了一種反常識的治療策略，即通過強(qiáng)制過度激活促癌通路，實現(xiàn)選擇性地抑制攜帶不同突變的腫瘤細(xì)胞生長，為精準(zhǔn)癌癥治療提供了十分巧妙的新思路。當(dāng)然，未來也需要檢驗這種過度激活會對正常組織穩(wěn)態(tài)造成哪些影響。
物極必反、否極泰來，腫瘤細(xì)胞你也逃不過這條規(guī)律！
