在群星薈萃的2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（
ASCO）年會(huì)上，中國(guó)原研創(chuàng)新藥與中國(guó)臨床專(zhuān)家攜手再創(chuàng)強(qiáng)音。
由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭，全球72家研究中心參與的，中國(guó)原研第二代AR拮抗劑瑞維魯胺III期研究——CHART研究最新進(jìn)展重磅發(fā)布，在高瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中，對(duì)比第一代AR拮抗劑比卡魯胺，瑞維魯胺將患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%（NR vs 23.5個(gè)月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）[1]。
瑞維魯胺是全球第四款，中國(guó)第一款，在治療mHSPC患者的三期臨床試驗(yàn)中獲得陽(yáng)性結(jié)果的第二代AR拮抗劑。而CHART研究也是全球同類(lèi)研究中，首個(gè)超90%中國(guó)患者參與、入組100%高瘤負(fù)荷患者的三期研究，對(duì)中國(guó)前列腺癌患者意義重大。
| 勇攀險(xiǎn)峰
理解變遷很多時(shí)候需要回看歷史。
1853 年，倫敦醫(yī)院外科醫(yī)生亞當(dāng)斯報(bào)告了首例經(jīng)組織病理學(xué)鑒定的前列腺癌。他專(zhuān)門(mén)在報(bào)告中提到，“這是一種非常罕見(jiàn)的疾病”[2]。
170多年后，亞當(dāng)斯筆下的這種“罕見(jiàn)疾病”成為全球男性發(fā)病率第二，致死率第五的癌癥，每年導(dǎo)致超過(guò)37萬(wàn)人死亡[3]。而這些死亡病例幾乎都是拜轉(zhuǎn)移性前列腺癌所賜。
圖片來(lái)源：VEER
轉(zhuǎn)移是癌癥治療的分水嶺。局限性前列腺癌的5年生存率接近98%，對(duì)比之下，轉(zhuǎn)移性前列腺癌生存率非常慘淡，僅為30%左右[4]。
在前列腺癌的疾病進(jìn)程中，mHSPC是一個(gè)非常特殊的階段。以往的數(shù)據(jù)顯示，單獨(dú)使用雄激素剝奪治療（ADT）后2~3年，疾病就會(huì)進(jìn)展到預(yù)后極差的去勢(shì)抵抗階段[5]。
那么，如何延緩疾病進(jìn)展到去勢(shì)抵抗階段的時(shí)間呢？
在近半個(gè)多世紀(jì)里，這個(gè)答案都是：沒(méi)有。研究者曾經(jīng)試圖在ADT基礎(chǔ)上，加入第一代AR拮抗劑，但效果甚微：在需要承受額外副作用的情況下，5年生存率只提升了2~3%[6]。
直到2015年，著名的CHAARTED研究登上NEJM，研究顯示，多西他賽聯(lián)合ADT可以顯著改善mHSPC患者的生存期[7]。mHSPC的治療終于擺脫了ADT單打獨(dú)斗的歷史。
值得一提的是，CHAARTED研究依據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況，將mHSPC患者分成了高瘤負(fù)荷組和低瘤負(fù)荷組。具體來(lái)說(shuō)，高瘤負(fù)荷是指存在≥4處骨轉(zhuǎn)移（≥1處骨轉(zhuǎn)移位于盆腔或脊柱外）或出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；而低瘤負(fù)荷是指不含高瘤負(fù)荷因素。
圖片來(lái)源：VEER
CHAARTED研究定義的這一患者分層方式，此后延續(xù)到了各項(xiàng)臨床試驗(yàn)和臨床治療決策中。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，高瘤負(fù)荷與更高的去勢(shì)抵抗風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示高瘤負(fù)荷患者的預(yù)后更差[8]。
CHAARTED研究之后，新型內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍，以及第二代AR拮抗劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達(dá)羅他胺都相繼取得三期臨床試驗(yàn)的成功，除達(dá)羅他胺之外均已獲批用于mHSPC的治療。
當(dāng)接力棒傳遞到中國(guó)原研藥瑞維魯胺時(shí)，研究者并不計(jì)劃讓CHART研究復(fù)刻以往二代AR拮抗劑的成功，而是力爭(zhēng)勇攀險(xiǎn)峰，獲得對(duì)中國(guó)臨床更具價(jià)值的成功。
這一點(diǎn)首先體現(xiàn)在入組的人群上。
恩扎盧胺mHSPC注冊(cè)研究——ARCHES研究中，入組的亞洲患者僅占13.1%[9]；阿帕他胺mHSPC注冊(cè)研究——TITAN研究中，這一數(shù)字則為22.7%[10]。反觀CHART研究，入組的中國(guó)患者超過(guò)90%。無(wú)疑，更大規(guī)模的中國(guó)人群數(shù)據(jù)對(duì)于中國(guó)臨床指導(dǎo)的意義更大。
同時(shí)，CHART研究入組的患者100%為高瘤負(fù)荷患者，而ARCHES研究和TITAN研究這一數(shù)據(jù)分別為61.7%和61.9%[9-10]。我們知道高瘤負(fù)荷與患者更差的預(yù)后相關(guān)，因此CHART研究的難度也上了一個(gè)臺(tái)階。
再看研究對(duì)照組的設(shè)計(jì)。ARCHES研究和TITAN研究的對(duì)照組均為安慰劑，而CHART研究的對(duì)照組則為比卡魯胺。這一
研究設(shè)計(jì)也體現(xiàn)了研究者對(duì)中國(guó)臨床現(xiàn)狀的高度重視，因?yàn)槟壳暗谝淮鶤R拮抗劑比卡魯胺仍然在國(guó)內(nèi)mHSPC患者治療中廣泛使用。但這一選擇也無(wú)疑提升了研究獲益的難度。
最后再看患者的基線情況。ARCHES研究和TITAN研究中，ECOG 評(píng)分為1的患者占比分別為21.8%和37.5%[9-10]，但在CHART研究中，評(píng)分為1的患者占比達(dá)到了74.2%，這就意味著CHART研究入組的患者身體狀況更差。
CHART研究基線特征
更進(jìn)一步，ARCHES研究和TITAN研究中，Gleason評(píng)分≥8的患者占比分別為67.2%和66.9%，而CHART研究這一數(shù)據(jù)為84.7%。在TITAN研究，存在內(nèi)臟和骨骼轉(zhuǎn)移的患者比例為10.7%；CHART研究中，高達(dá)19.6%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
入組100%預(yù)后更差的高瘤負(fù)荷患者，選擇比卡魯胺為對(duì)照組，患者基線狀況普遍更差，這一系列難度疊加，讓CHART研究的結(jié)果備受矚目。
| 披荊斬棘，展示中國(guó)強(qiáng)音
在設(shè)計(jì)上勇攀險(xiǎn)峰的CHART研究，能否獲得優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)呢？
CHART研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）和總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的rPFS、至前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展時(shí)間等。探索性終點(diǎn)包括PSA應(yīng)答率（定義為第12周末的PSA90）、PSA未檢出率和患者報(bào)告結(jié)局。
葉定偉教授在2022年ASCO大會(huì)口頭報(bào)告環(huán)節(jié)公布的數(shù)據(jù)顯示，截止2021年5月16日，瑞維魯胺組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為22.1與20.4個(gè)月，IRC評(píng)估的兩組24個(gè)月rPFS率分別為72.3%與50.0%，相較于比卡魯胺組，瑞維魯胺組患者的rPFS顯著延長(zhǎng)，發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了56%（NR vs 25.1個(gè)月，HR=0.44，95%Cl 0.33-0.58，p＜0.0001）[1]。
CHART研究期中分析時(shí)兩組患者的rPFS對(duì)比
截止2022年2月28日，IRC評(píng)估的瑞維魯胺組與比卡魯胺組的中位rPFS數(shù)據(jù)更新，相較于比卡魯胺組，瑞維魯胺組患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低54%（NR vs 23.5個(gè)月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）[1]。
回顧ARCHES研究和TITAN研究的期中分析結(jié)果，對(duì)比安慰劑，恩扎盧胺將發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了61%（HR=0.39；95% CI，0.30 - 0.50；P＜0.001），中位隨訪時(shí)間14.4個(gè)月；阿帕他胺將發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了 52%（HR=0.48；95% CI，0.39 - 0.60；P＜0.001），中位隨訪時(shí)間為22.7個(gè)月。ARCHES研究在最終分析中，更新了rPFS數(shù)據(jù)，對(duì)比安慰劑，恩扎盧胺將發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（HR=0.63；95% CI，0.52 - 0.76 ；P＜0.001) 。
可見(jiàn)，三項(xiàng)研究在rPFS方面，旗鼓相當(dāng)。在CHART研究高難度的研究設(shè)計(jì)下，瑞維魯胺仍然取得了極其優(yōu)異的rPFS數(shù)據(jù)！
OS方面，截止2022年2月28日，瑞維魯胺組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為30.5和27.5個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為81.6%與70.3%，瑞維魯胺組患者的OS顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）[1]。
CHART研究期中分析時(shí)兩組患者 OS 對(duì)比
回顧TITAN研究24個(gè)月的生存率數(shù)據(jù)，對(duì)比安慰劑，阿帕他胺將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了33%（HR=0.67；95% CI，0.51- 0.89；P = 0.005）[10]。TITAN研究的最終生存分析顯示，對(duì)比安慰劑，阿帕他胺將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%（NR vs 52.2月，HR=0.65，95% Cl 0.53-0.79，p＜0.0001）[11]。值得注意的是，在高瘤負(fù)荷患者中，阿帕他胺將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%（HR=0.70 (0.56-0.88) ）
而ARCHES研究的最終生存分析顯示，對(duì)比安慰劑，恩扎盧胺將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（NR vs NR，HR=0.66，95% Cl 0.53-0.81，p=0.001）[12]。
由此可見(jiàn)，高難度實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)下，瑞維魯胺的生存率數(shù)據(jù)也非常驚艷！研究的兩項(xiàng)主要終點(diǎn)均交出了漂亮的答卷。
此外，在次要終點(diǎn)方面，截止2022年2月28日，相較于比卡魯胺組，瑞維魯胺組研究者評(píng)估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30-0.50）、至PSA進(jìn)展時(shí)間（HR 0.21，95% CI 0.16-0.27）、至下次骨相關(guān)事件時(shí)間（HR 0.65，95% CI 0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治療開(kāi)始時(shí)間（HR 0.33，95% CI 0.26-0.41）均獲益明顯。
探索性終點(diǎn)方面，瑞維魯胺組PSA未檢出率（PSA≤0.2 ng/mL）較比卡魯胺組提高35.2%（68.7% vs 33.5%，95% Cl 28.0-42.4），瑞維魯胺組第12周末的PSA90高達(dá)94.4%，較比卡魯胺組提高15.5%（94.4% vs 78.9%，95% Cl 7.8-23.2）。而TITAN研究的事后分析顯示，阿帕他胺組第3個(gè)月的PSA90為58%，12個(gè)月的PSA90為71%[13]。
最后，非常重要的一點(diǎn)是，CHART研究90%以上的患者為中國(guó)人群，這為今后中國(guó)臨床的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。
| 讓中國(guó)患者獲得更好的
生活質(zhì)量在mHSPC的治療變遷中，CHAARTED研究具有里程碑意義。它首次證實(shí)多西他賽聯(lián)合ADT可以顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷患者的生存期，結(jié)束了ADT單打獨(dú)斗治療mHSPC的歷史。然而，化療的副作用始終讓醫(yī)生和患者頭疼。在后續(xù)的第二代AR拮抗劑的臨床試驗(yàn)中，安全性依然是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。
要知道轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的中位年齡超過(guò)70歲，高齡加之可能的合并癥，讓這部分患者的用藥安全和生活質(zhì)量成為醫(yī)生用藥的重要考量維度。
在TITAN研究中，阿帕他胺組和安慰劑組任何級(jí)別需引起關(guān)注的治療期間不良事件（TEAE of interest）發(fā)生率分別為40.0%和22.4%。需要注意的是，阿帕他胺組皮疹發(fā)生比安慰劑組更常見(jiàn)（24.4% vs 8.3%），3-4級(jí)的皮疹發(fā)生率為2.9%。此外， 阿帕他胺組有3（0.2%）名患者發(fā)生癲癇，安慰劑組有2（0.3%）名患者發(fā)生癲癇[11]。
在ARCHES研究中，恩扎盧胺組和安慰劑組3-4級(jí)治療期間不良事件（TEAE）分別為39.2%和27.9%。疲勞仍然是恩扎盧胺值得關(guān)注的不良事件，發(fā)生率為32.2%（安慰劑組為20.6%）。此外，恩扎盧胺組和安慰劑組均有3（0.5%）名患者發(fā)生抽搐（Convulsion），恩扎盧胺組的3例抽搐均≥3級(jí)[12]。
而
瑞維魯胺在設(shè)計(jì)之初，就力求降低藥物的血腦屏障的通透性，避免中樞神經(jīng)毒性，精妙的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，最終轉(zhuǎn)化成了可見(jiàn)的臨床獲益。在CHART研究中，兩組均無(wú)癲癇發(fā)生。同時(shí)，任何級(jí)別的疲勞和皮疹發(fā)生率都較低，且無(wú)≥3級(jí)的疲勞和皮疹發(fā)生。
瑞維魯胺整體安全性良好，瑞維魯胺組和比卡魯胺組3級(jí)及以上的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為20.7%和14.5%。瑞維魯胺組無(wú)治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡發(fā)生，比卡魯胺組則有1例。瑞維魯胺組最常見(jiàn)的TRAE為體重增加和高甘油三酯血癥，發(fā)生率分別為46.7%和27.9%。
值得注意的是，隨訪期間，瑞維魯胺組FACT-P生存質(zhì)量評(píng)分整體高于比卡魯胺組。在ARCHES和TITAN研究中，試驗(yàn)藥物和安慰劑的生存質(zhì)量評(píng)分無(wú)差異。
CHART研究中發(fā)生率≥5%的TRAE
總體來(lái)看，CHART研究結(jié)果表明，瑞維魯胺聯(lián)合ADT可顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，乏力、皮疹在內(nèi)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較其他二代AR拮抗劑低，無(wú)任何級(jí)別的癲癇發(fā)生。而這份優(yōu)異的答卷是建立在更高難度的研究設(shè)計(jì)，更大比例中國(guó)患者的基礎(chǔ)上，為中國(guó)臨床的使用提供了堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。
瑞維魯胺在2021年7月宣布取得陽(yáng)性結(jié)果后，于同年8月納入突破性治療品種，并于同年10月28日納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)將于近期獲批上市。期望在不久的將來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥瑞維魯胺可以為中國(guó)晚期前列腺癌患者帶來(lái)更有效、更安全、更具有可及性和可負(fù)擔(dān)性的治療新選擇。
