前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性第二常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，占全球新診斷癌癥總數(shù)的14.1%和男性癌癥死亡總數(shù)的6.8%。中國(guó)的前列腺癌發(fā)病率為15.6/10萬(wàn)，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)[1]，多數(shù)患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。在剛剛結(jié)束的2022ASCO上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海泌尿腫瘤研究所所長(zhǎng)葉定偉教授作12分鐘的口頭發(fā)言，介紹了瑞維魯胺III期研究——CHART研究的最新進(jìn)展，為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者帶來(lái)福音。 圖1 葉定偉教授在2022ASCO的現(xiàn)場(chǎng)口頭發(fā)言 01 研究?jī)?nèi)容 瑞維魯胺（SHR3680）是我國(guó)自主研發(fā)的全新二代AR抑制劑，其創(chuàng)新性的分子結(jié)構(gòu)引入了雙羥基可提高親水性，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過(guò)率。葉定偉教授牽頭的I/II期研究表明，瑞維魯胺具有良好的耐受性和安全性，在mCRPC患者臨床試驗(yàn)的所有劑量均具有良好的抗腫瘤活性。 CHART研究[2]是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放的III期臨床試驗(yàn)，同樣由葉定偉教授牽頭，與遍布全國(guó)的50家醫(yī)療中心和22家歐洲醫(yī)療中心的研究者共同努力完成。這項(xiàng)研究比較了瑞維魯胺聯(lián)合ADT對(duì)比比卡魯胺聯(lián)合ADT在高瘤負(fù)荷mHSPC患者中的療效和安全性。 從2018年6月28日起，共納入654例患者，其中瑞維魯胺組326例，比卡魯胺組328例。兩組的中國(guó)人群占比均為90%以上（90.5% vs 90.2%）。截止2022年2月28日，IRC評(píng)估的瑞維魯胺組與比卡魯胺組的中位rPFS數(shù)據(jù)更新，相較于比卡魯胺組，瑞維魯胺組患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低54%（NR vs 23.5個(gè)月，HR=0.46，95%Cl 0.36-0.60）。瑞維魯胺組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為30.5和27.5個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為81.6%與70.3%，瑞維魯胺組患者的OS顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%（NR vs NR，HR=0.58，95% Cl 0.44-0.77，p=0.0001）（圖2）。 圖2 期中分析時(shí)兩組患者 OS 對(duì)比 此外，在次要終點(diǎn)方面，截止2022年2月28日，相較于比卡魯胺組，瑞維魯胺組研究者評(píng)估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30-0.50）、至PSA進(jìn)展時(shí)間（HR 0.21，95% CI 0.16-0.27）、至下次骨相關(guān)事件時(shí)間（HR 0.65，95% CI 0.50-0.84）、至下次抗前列腺癌治療開始時(shí)間（HR 0.33，95% CI 0.26-0.41）均獲益明顯。瑞維魯胺組的客觀緩解率為81.0%，高于比卡魯胺組13.0%（95% CI 3.6-22.4）。隨訪期間，瑞維魯胺組FACT-P生存質(zhì)量評(píng)分整體高于比卡魯胺組（圖3）。 圖3 隨訪期間FACT-P生存質(zhì)量評(píng)分 在安全性方面，瑞維魯胺組無(wú)治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致的死亡發(fā)生，比卡魯胺組則有1例。瑞維魯胺組3級(jí)及以上的TRAE發(fā)生率為20.7%，比卡魯胺組為14.5%。瑞維魯胺組最常見(jiàn)的TRAE為體重增加和高甘油三酯血癥，發(fā)生率分別為46.7%和27.9%（圖4）。 圖4 隨訪期間發(fā)生率≥5%的TRAE統(tǒng)計(jì) 02 研究亮點(diǎn) CHART研究結(jié)果表明，瑞維魯胺聯(lián)合ADT可顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。與I/ II期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致的是，瑞維魯胺導(dǎo)致包括乏力和皮疹在內(nèi)的嚴(yán)重AE發(fā)生率較其他二代AR抑制劑更低，無(wú)任何級(jí)別的癲癇發(fā)生。因此，瑞維魯胺聯(lián)合ADT將非常有希望成為高瘤負(fù)荷mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療。此外，研究納入的大部分為我國(guó)人群，患者體力評(píng)分、Gleason評(píng)分更差，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移更多；并且對(duì)照藥物比卡魯胺為中國(guó)臨床廣泛用于治療mHSPC的常用藥物，因此，CHART研究成功更具有針對(duì)中國(guó)患者的臨床指導(dǎo)價(jià)值，填補(bǔ)了中國(guó)自主研發(fā)二代AR抑制劑的空白，實(shí)現(xiàn)了二代AR抑制劑有效性和安全性的新突破。 03 背后故事 葉定偉教授表示泌尿腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚，在國(guó)際舞臺(tái)的話語(yǔ)權(quán)少。瑞維魯胺III期臨床研究的全球公布首次讓泌尿腫瘤創(chuàng)新藥在國(guó)際舞臺(tái)發(fā)出中國(guó)的聲音；這也標(biāo)志這中國(guó)泌尿腫瘤治療邁向新的臺(tái)階。這張漂亮的成績(jī)單背后是中國(guó)泌尿腫瘤專家多年的付出和堅(jiān)持。比如，葉定偉教授已致力于泌尿腫瘤診治30余年，針對(duì)國(guó)人泌尿腫瘤發(fā)病特點(diǎn)，制定了一系列符合國(guó)人的綜合治療規(guī)范和策略。近年來(lái)，葉定偉教授推廣了中國(guó)第一部《前列腺癌篩查專家共識(shí)》，開創(chuàng)前列腺癌篩查“復(fù)旦策略”；發(fā)展出符合國(guó)人骨盆解剖的手術(shù)方式“復(fù)旦技法”，每年為全國(guó)各地的患者主刀手術(shù)近千臺(tái)，領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)前列腺癌手術(shù)量連續(xù)七年量蟬聯(lián)上海市第一。不斷探索前列腺癌的全程化精準(zhǔn)治療模式。精準(zhǔn)分期：率先開展PSMA+FDG雙重精準(zhǔn)影像。精準(zhǔn)分型：領(lǐng)銜中國(guó)人群胚系基因組學(xué)研究，首次描繪了國(guó)人在DNA修復(fù)基因遺傳突變頻譜，并總結(jié)出國(guó)人前列腺癌基因檢測(cè)的優(yōu)選方案。相關(guān)成果發(fā)表于泌尿外科頂刊《European Urology》，腫瘤學(xué)頂刊《JNCCN》和《Clinical Cancer Research》。2021年，葉定偉團(tuán)隊(duì)作為首次受邀的亞洲團(tuán)隊(duì)，在著名的《Nature Reviews Urology》雜志發(fā)表重磅綜述。 葉定偉教授領(lǐng)導(dǎo)的復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科是中國(guó)前列腺癌聯(lián)盟(Chinese Prostate Cancer Consortium, CPCC)的盟主單位，也是國(guó)內(nèi)最大和實(shí)力最強(qiáng)的泌尿腫瘤新藥和器械設(shè)備研究基地，牽頭國(guó)際國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)50余項(xiàng)，參與國(guó)際國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn)及研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)60余項(xiàng)，牽頭的泌尿腫瘤新藥研究占國(guó)內(nèi)新藥臨床的80%。葉定偉教授正在牽頭3項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究，涉及21個(gè)國(guó)家206個(gè)中心。相信在不久的將來(lái)會(huì)涌現(xiàn)出更多類似于瑞維魯胺的國(guó)內(nèi)自主創(chuàng)新藥物，將為我國(guó)廣大泌尿腫瘤病友帶來(lái)更多的希望。 參考資料 [1] Sung H, et al. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021, 71(3):209-249. [2] 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005. 審核：戴波
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