圖片來源：Pixabay
化療難以消除的腫瘤，有一種藥物可以消除。
撰文 | 栗子
審校 | clefable
2019年，38歲的薩沙·羅斯（Sascha Roth）意外得知自己患上了直腸癌。
那時(shí)，她的病情已經(jīng)發(fā)展到臨床III期。在此階段，腫瘤早就突破直腸壁，并開始侵入附近的淋巴結(jié)，只是還沒擴(kuò)散到身體的其他部位（若轉(zhuǎn)移到其他器官如肝臟、肺、卵巢等，就是IV期，即末期）。
這種情況下，多數(shù)患者接受的治療方案是化療、放療加手術(shù)切除腫瘤的組合。但醫(yī)生告訴薩沙，在她的腫瘤中，細(xì)胞難以修正DNA復(fù)制中的一些錯(cuò)誤，基因突變率大增，令腫瘤更耐藥，化療難以有效打擊這樣的腫瘤。至于手術(shù)切除腫瘤，醫(yī)生又說薩沙體內(nèi)腫瘤的位置不適合手術(shù)。
于是，她加入了一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)在紐約市的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSK）進(jìn)行，患者要接受一種名叫dostarlimab的藥物治療。為期6個(gè)月的治療結(jié)束后，薩沙體內(nèi)的腫瘤完全消失，直到如今也沒有發(fā)現(xiàn)癌癥的跡象。
薩沙把喜訊告訴家人的時(shí)候，他們甚至不敢相信那是真的，將她當(dāng)成了行走的醫(yī)學(xué)奇跡。
但事實(shí)上，薩沙并不是一個(gè)特例。包含她在內(nèi)，共有12位直腸癌患者完成了6個(gè)月的dostarlimab治療過程，而后他們的體內(nèi)都檢測(cè)不到腫瘤的存在。從入組治療的時(shí)間算起，這些患者接受了短至6個(gè)月、長至25個(gè)月的隨訪，沒有一人的病情出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
在研究人員眼里，12位患者100%達(dá)到臨床完全緩解，這是歷史上從未發(fā)生過的事。雖然，要給dostarlimab的藥效下定論還為時(shí)過早，但科學(xué)家們十分樂觀，并將階段性的研究成果發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
生為T細(xì)胞，怎能不殺腫瘤？
我們身體里的細(xì)胞分裂之前，通常需要進(jìn)行DNA復(fù)制。而復(fù)制過程中可能發(fā)生錯(cuò)誤，比如模板鏈上有個(gè)堿基T（胸腺嘧啶），新鏈的相應(yīng)位置本該出現(xiàn)堿基A（腺嘌呤），卻出現(xiàn)了堿基G（鳥嘌呤），就違背了A與T、C與G互補(bǔ)的配對(duì)規(guī)則。
圖片來源：National Human Genome Research Institute
此時(shí)，會(huì)有一些特定的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)糾正錯(cuò)配的部分，保障DNA正確復(fù)制，維護(hù)基因組的穩(wěn)定。但假如這些蛋白質(zhì)對(duì)應(yīng)的基因發(fā)生突變或是被沉默，影響了糾錯(cuò)功能，由此累積起來的基因突變就可能導(dǎo)致癌癥。
據(jù)估計(jì)，在直腸癌患者當(dāng)中，大約有5%-10%存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷。薩沙和參與同一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的病友皆是如此。這類患者體內(nèi)的腫瘤，往往能抵抗標(biāo)準(zhǔn)治療手段中的化療。所以，科學(xué)家們一直在探索其他可能的療法。
這次，研究團(tuán)隊(duì)選中的dostarlimab是一種免疫藥物，用來激發(fā)人體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。具體來說，腫瘤細(xì)胞原本有些技巧，能躲避免疫系統(tǒng)的打擊。比如，幫助人體抵御外敵的免疫衛(wèi)士T細(xì)胞，表面有種蛋白質(zhì)叫PD-1，它與配體PD-L1結(jié)合時(shí)可觸發(fā)T細(xì)胞凋亡——這項(xiàng)機(jī)制是為了避免T細(xì)胞攻擊“自己人”，但腫瘤細(xì)胞也能大量合成PD-L1，與PD-1結(jié)合，壓制T細(xì)胞的攻擊力。而dostarlimab是一種PD-1抗體，能結(jié)合PD-1，借此阻擋PD-L1與PD-1相會(huì)，便可喚回T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷行動(dòng)。
此前的研究證實(shí)，另外一種PD-1抑制劑，在一些存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷、且腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散的癌癥患者身上，展現(xiàn)出了縮小腫瘤的效果。因此，科學(xué)家想知道dostarlimab是否也有類似的作用，特別是針對(duì)腫瘤尚未擴(kuò)散的患者。
為此，他們?cè)O(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)方案是，每3周給予患者一劑（500毫克）dostarlimab，此為一個(gè)治療周期，計(jì)劃進(jìn)行9個(gè)周期（持續(xù)6個(gè)月）。招募來的參與者共有16位，其中15位患有III期直腸癌，1位患有II期直腸癌，他們都是成年人，且在入組之前都沒有接受過化療或放療。
一位患者的腫瘤逐漸消失（圖片來源：原論文）
按照科學(xué)家最初的設(shè)想，在dostarlimab藥物治療結(jié)束后，患者還需經(jīng)歷常規(guī)的化學(xué)放射治療和手術(shù)。但結(jié)果令人驚訝，完成全部9個(gè)治療周期的12位患者，在身體檢查、內(nèi)窺鏡、PET和MRI成像中都沒有檢測(cè)到腫瘤。且在后續(xù)隨訪當(dāng)中，沒有一人出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，沒有一人需要進(jìn)一步治療，也沒有嚴(yán)重不良現(xiàn)象報(bào)告。其中，第一位參與臨床試驗(yàn)的薩沙，從入組治療到今天已經(jīng)超過兩年。
而16位患者中的余下4位，在研究人員結(jié)束階段性的數(shù)據(jù)采集之前，為期6個(gè)月的藥物治療仍在進(jìn)行中。
有疑問，也有希望
當(dāng)然，這項(xiàng)研究的規(guī)模還很小，無法斷定dostarlimab對(duì)其他患者也有同樣的效果。并且，現(xiàn)在要斷定這12位患者會(huì)繼續(xù)保持在緩解期，也還太早。
來自澳大利亞腸癌協(xié)會(huì)（Bowel Cancer Australia）的結(jié)直腸外科醫(yī)生格雷厄姆·紐斯特德（Graham Newstead）說：“如果一項(xiàng)臨床試驗(yàn)要給出確切的答案，還需大量患者參與，一組給藥一組不給藥，而且要對(duì)比相同數(shù)量的男性和女性。”
如果沒有進(jìn)一步研究，dostarlimab短時(shí)期內(nèi)還難以取代標(biāo)準(zhǔn)治療手段，正式成為DNA修復(fù)異常的直腸癌患者的新選擇。
但即便如此，臨床完全緩解率100%的結(jié)果依然令人振奮，并為許多直腸癌患者帶來希望。畢竟，傳統(tǒng)的化療、放療加手術(shù)的治療方案，可能給患者帶來永久的腸功能障礙、膀胱功能障礙或性功能障礙等等。另外，面對(duì)一些難以用化療消除的腫瘤，以及一些不宜手術(shù)切除的腫瘤，免疫藥物治療也可能為患者提供一個(gè)額外的機(jī)會(huì)。
只是，目前dostarlimab的價(jià)格還比較高昂，每劑所需的費(fèi)用大約在11000美元，合人民幣超過7萬元，9劑則需要超過60萬元人民幣。但對(duì)薩沙來說，出生在一個(gè)癌癥多發(fā)的家族，這種藥物的出現(xiàn)還是讓她對(duì)自己的未來感到樂觀。
無論如何，她都十分感激這段經(jīng)歷。薩沙回憶說，原本都排好了時(shí)間，準(zhǔn)備開始化療。但在朋友的強(qiáng)烈堅(jiān)持下，她到MSK癌癥中心去見了菲利浦·帕蒂（Philip Paty）醫(yī)生，是他告訴薩沙化療可能對(duì)她的腫瘤效果不好，并推薦她參加臨床試驗(yàn)。假如已經(jīng)開始化療，她就沒有機(jī)會(huì)接受這次免疫藥物治療了。
原論文：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445
參考資料：
https://www.nytimes.com/2022/06/05/health/rectal-cancer-checkpoint-inhibitor.html
https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/treating/by-stage-rectum.html
https://www.washingtonpost.com/health/2022/06/08/cancer-drug-trial/
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