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免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療的焦點(diǎn)，越來(lái)越多的新藥物用于激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。例如，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）、癌癥疫苗和CAR-T細(xì)胞等治療方式已經(jīng)取得了前所未有的成功，并延長(zhǎng)了患者的生命。

然而，免疫療法只能幫助少數(shù)患有特定癌癥類(lèi)型的患者，而在某些類(lèi)型的癌癥中，幾乎沒(méi)有響應(yīng)。隨著研究的不斷深入，免疫治療機(jī)制的神秘面紗被逐漸揭開(kāi)。

所謂的“冷腫瘤”和“熱腫瘤”，其實(shí)是指有免疫源性的腫瘤（熱腫瘤）和無(wú)免疫源性的腫瘤（冷腫瘤）。如果癌細(xì)胞周?chē)R(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞比較多，那這個(gè)腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。

我們之所以關(guān)心腫瘤細(xì)胞的“冷熱”，是因?yàn)檫@關(guān)系到患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后的療效。

對(duì)“熱腫瘤”患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，就會(huì)幫助已有的腫瘤特異性免疫細(xì)胞啟動(dòng)，起到殺傷并清除癌細(xì)胞的效果。而對(duì)于“冷腫瘤”，由于免疫細(xì)胞幾乎不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，簡(jiǎn)單靠免疫檢查點(diǎn)抑制劑啟動(dòng)免疫系統(tǒng)幾乎無(wú)效，因此免疫療法效果很差。

腫瘤因突變而生，突變的多寡就決定了腫瘤細(xì)胞表面新抗原的多少。對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)動(dòng)于衷的腫瘤本身突變較少，本就難以吸引足夠的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過(guò)解除腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的“蒙蔽”，讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷能力，“解放”后的免疫細(xì)胞對(duì)這些表面抗原不足的腫瘤細(xì)胞根本無(wú)法有效識(shí)別，更談不上將其消滅，所以“生物導(dǎo)彈”便失去了用武之地。

“熱”腫瘤因?yàn)橐呀?jīng)包含大量的浸潤(rùn)T細(xì)胞，它們是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和組合療法嘗試的熱點(diǎn)。耗盡或功能失常的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞通常表達(dá)一系列免疫抑制受體，包括CTLA4和PD-1。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教學(xué)附屬丹娜法伯癌癥研究院的總裁Laurie H. Glimcher博士曾介紹：“迄今為止只有八種癌癥是'熱'的。即使在這些患者中，也只有少數(shù)患者能從中獲益。”

通常認(rèn)為炎性的癌癥包括膀胱癌、頭頸部腫瘤、腎癌、肝癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，以及稱為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的遺傳特征各種類(lèi)型的腫瘤。

其他腫瘤，如卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多數(shù)是“冷腫瘤”。其中的最“冷”的腫瘤，就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

想要“喚醒”“冷腫瘤”，最重要的事情就是讓其“變熱”，也就是讓腫瘤細(xì)胞表面有足夠的抗原，才能有效激活免疫系統(tǒng)?？茖W(xué)家們想出了很多辦法希望能將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”， 如放療、化療、靶向療法、基于DNA修復(fù)的療法、CAR-T療法、溶瘤病毒、腫瘤疫苗、T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子等。

其中，放化療與癌癥疫苗是比較有希望能夠?qū)ⅰ袄淠[瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”的治療方式。

多個(gè)研究表明放化療后，腫瘤會(huì)產(chǎn)生更多的突變以及腫瘤新抗原，該發(fā)現(xiàn)可以解釋此前免疫治療在多種實(shí)體瘤中的二線/三線治療中的效果較好，即多線治療后，可能會(huì)有部分“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為了“熱”腫瘤。

但更重要的是提升免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別能力，而癌癥疫苗就是實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的最佳途徑。

德國(guó)海德堡大學(xué)附屬醫(yī)院的研究人員用從預(yù)制抗原文庫(kù)中提取的癌癥疫苗和根據(jù)患者癌癥相關(guān)突變定制的個(gè)性化疫苗對(duì)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了治療，結(jié)果顯示15名患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了14.2個(gè)月！患者最長(zhǎng)生存期甚至超過(guò)了38.9個(gè)月！

研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥疫苗可激活循環(huán)中的T細(xì)胞，讓其進(jìn)入大腦，實(shí)現(xiàn)最大程度地殺滅膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

同時(shí)，美國(guó)波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所的研究人員用個(gè)性化的新抗原靶向疫苗治療III到V級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，沒(méi)使用過(guò)地塞米松的患者PFS也達(dá)到了16.8個(gè)月！這就意味著癌癥疫苗在“冷腫瘤”的治療中取得了重要成就。

癌癥疫苗誘導(dǎo)循環(huán)中的新抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答

雖然兩項(xiàng)研究成果令人振奮，但最終大多數(shù)參與治療的患者皆死于癌癥。究其緣由或是因?yàn)轶w內(nèi)被喚醒的免疫細(xì)胞已被耗盡，才會(huì)導(dǎo)致癌癥再次復(fù)發(fā)。

因此，聯(lián)合療法將是未來(lái)癌癥療法的關(guān)鍵，腫瘤越“冷”，越需要結(jié)合多種療法才能取得顯著療效。不管使用哪種免疫治療策略，最終，將療效最大化都需要將不同免疫療法進(jìn)行組合。

萬(wàn)事開(kāi)頭難，既然已有方向，相信未來(lái)之途會(huì)逐漸順?biāo)欤瑫?huì)有更多好消息等著我們。