絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南
絕經(jīng)是—種生命現(xiàn)象，但在人類漫長(zhǎng)的歷史中，成為一種普遍現(xiàn)象則是近
70 年左右的事。絕經(jīng)是—個(gè)由于現(xiàn)代人類壽命逐漸延長(zhǎng)的產(chǎn)物，是—個(gè)在進(jìn)化中被忽略的性狀。絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢這一女性必不可少的器官的功能衰竭，由于其伴隨著涉及多個(gè)系統(tǒng)的多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀，并與骨質(zhì)疏松等許多極大占用醫(yī)療資源的老年慢性疾病相關(guān)，長(zhǎng)期以來(lái)得到了專業(yè)人士和大眾的關(guān)注。 因此，對(duì)進(jìn)入圍絕經(jīng)期的婦女進(jìn)行全面的生活方式調(diào)整和健康管理十分必要。激素補(bǔ)充治療（Hormone Replacement Therapy, HRT）經(jīng)歷了幾十年的歷程，在歷代醫(yī)學(xué)界的潛心研討、不斷實(shí)踐下，目前已經(jīng)確認(rèn)，HRT可以有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，在絕經(jīng)早期（治療“窗口期”）使用，還可以在一定程度上預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生。
HRT的發(fā)展過(guò)程極其崎嶇坎坷，相關(guān)研究未中斷。在本世紀(jì)初期完成的婦女健康干預(yù)研究（WHI）等研究的結(jié)果曾引起 了巨大爭(zhēng)議和轟動(dòng)，但經(jīng)過(guò)十年對(duì)歷史資料充分研討的基礎(chǔ)上，又對(duì)HRT停藥或繼 續(xù)用藥十年后的—些數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析，催生了一批新的指南和共識(shí)。這些指導(dǎo)建議中的共同之處是：①HRT作為—種醫(yī)療措施，應(yīng)該在有適應(yīng)證無(wú)禁忌證的情況下應(yīng)用；②HRT應(yīng)盡可能在雌激素缺乏的早期開(kāi)始使用（即“窗口期”理論）；③不同的激素補(bǔ)充藥物，特別是孕激素，具有不同的風(fēng)險(xiǎn)和益處；④一項(xiàng)研究的結(jié)論只能適用于談項(xiàng)研究所采用的藥物和該項(xiàng)研究所針對(duì)的人群。
為了使國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)師更好地管理和防治絕經(jīng)期相關(guān)疾病，更新知識(shí)，并與國(guó)際接軌，國(guó)內(nèi)絕經(jīng)領(lǐng)域的各位專家在參考了 國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)、北美絕經(jīng)協(xié)會(huì)、美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和亞太絕經(jīng)協(xié)會(huì)的最新HRT指南后，結(jié)合我國(guó)的具體情況，在2009年指南的基礎(chǔ)上多次討論修改，形成了新版絕經(jīng)期管理和激素補(bǔ)充治療指南。依據(jù)本指南，特別制定了實(shí)施路線圖，為各級(jí)醫(yī)師順利開(kāi)展臨床工作奠定了基礎(chǔ)，較之2009版指南具有更好的實(shí)用性和可操作性。中國(guó)婦女由于傳統(tǒng)上對(duì)于激素類藥物的恐懼心理，極大地影響了HRT的應(yīng)用，本指南對(duì)此也進(jìn)行了相應(yīng)的說(shuō)明。HRT必須遵循治療規(guī)范，嚴(yán)格掌握治療的適應(yīng)證和禁忌證，在適宜人群中推廣使用但又要避免濫用，使適齡婦女在低危險(xiǎn)下獲得最大收益。
一、相關(guān)名詞和解釋1.絕經(jīng)（menopause）：指婦女一生中的最后一次月經(jīng)，是一個(gè)回顧性概念，—般需要在最后一次月經(jīng)12月之后方能確認(rèn)．絕經(jīng)的真正含義并非指月經(jīng)的有無(wú)，而是指卵巢功能的衰竭。
2.人工絕經(jīng)（artificial menopause）：指通過(guò)各種醫(yī)療措施導(dǎo)致卵巢功能衰竭。單純子宮切除的婦女，如卵巢功能正常，不是絕經(jīng)，不需要進(jìn)行HRT，但其卵巢功能衰退可能早于未進(jìn)行子宮切除的婦女，應(yīng)密切觀察卵巢功能變化，及時(shí)開(kāi)始HRT。
3.絕經(jīng)前期（pre-menopausal period）：指卵巢有活動(dòng)的時(shí)期，包括自青春發(fā)育到絕經(jīng)的一段時(shí)期。
4.絕經(jīng)后期（postmenopausal period）：指從絕經(jīng)一直到生命終止的這段時(shí)期。
5.絕經(jīng)過(guò)渡期（menopausal transitional period）：是從絕經(jīng)前生育期走向絕經(jīng)的—段過(guò)渡時(shí)期，是從臨床特征，內(nèi)分泌學(xué)及生物學(xué)上開(kāi)始出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢(shì)的跡象直至最后一次月經(jīng)的時(shí)期，絕經(jīng)過(guò)渡期又分為絕經(jīng)過(guò)渡期早期和絕經(jīng)過(guò)渡期晚期。進(jìn)入絕經(jīng)過(guò)渡期早期的標(biāo)志是40歲以上的婦女在10個(gè)月之內(nèi)發(fā)生兩次相鄰月經(jīng)周期長(zhǎng)度的變化≥7天，進(jìn)入絕經(jīng)絕經(jīng)過(guò)渡期晚期的標(biāo)志是月經(jīng)周期長(zhǎng)度超 過(guò)原月經(jīng)周期2倍以上。
6.圍絕經(jīng)期（peri-menopausal period）：起點(diǎn)同絕經(jīng)過(guò)渡期，終點(diǎn)為最后1次月經(jīng)后1年。
7.更年期（climacteric）:傳統(tǒng)名稱，指絕經(jīng)及其前后的一段時(shí)間，是從生殖期過(guò)渡到老年期的一個(gè)特殊生理階段，包括圍絕經(jīng)期前后．更年期綜合征指婦女在更年期出現(xiàn)的—系列癥狀。
8.卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）：同提前絕經(jīng)（premature menopause），指40歲之前達(dá)到卵巢功能衰竭，即類似絕經(jīng)狀態(tài)。
9.循證醫(yī)學(xué)（evidence based medicine,EBM）:是基于證據(jù)判斷有效性和安全性的醫(yī)學(xué)模式，將證據(jù)分為4個(gè)級(jí)別(A、B、C、D)或5個(gè)級(jí)別（1至5級(jí)）。
A級(jí)證據(jù)：又稱為1級(jí)證據(jù)，分為：1a．隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；1b．單個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；
B級(jí)證據(jù)：包括2級(jí)證據(jù)和3級(jí)證據(jù)，細(xì)分為：2a，隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)；2b，單個(gè)隊(duì)列研究；3a，病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)：3b，單個(gè)病例對(duì)照研究；
C級(jí)證據(jù)：又稱為4級(jí)證據(jù)，為病例系列研究；
D級(jí)證據(jù)：又稱為5毀證據(jù)，為無(wú)明確重要評(píng)價(jià)或者缺乏基于生理學(xué)或規(guī)范研究的專家意見(jiàn)。
10.激素補(bǔ)充治療（hormone replacement therapy，HRT）:以往譯作“激素替代治療”，因避免可能發(fā)生的對(duì)雌孕激素劑量完全代替卵巢所分泌激索的誤解，目前多用“激素補(bǔ)充治療”或“激素治療（hormone therapy,HT）”或“絕經(jīng)相關(guān)激素治療（menopause related hormone thetapy,MHT）”。主要指對(duì)卵巢功能衰退的婦女在有適應(yīng)證無(wú)禁忌證的前提下，個(gè)體化給予低劑量的雌和或孕激素藥物治療。對(duì)于有子宮者需在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)添加孕激素，稱為雌孕激素治療（estrogen progestogen therapy，EPT），而對(duì)于無(wú)子宮者則采用單純雌激素治療 （estrogen therapy，ET）。
11.窗口期：適合進(jìn)行治療的時(shí)間段。在絕經(jīng)相關(guān)激素補(bǔ)充治療領(lǐng)域中特指對(duì)絕經(jīng)早期有癥狀的中年婦女進(jìn)行激素補(bǔ)充治療，會(huì)形成一個(gè)對(duì)骨骼、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期保護(hù)作用的時(shí)間段．一般為絕經(jīng)10年之內(nèi)或60歲以前，對(duì)于僅以預(yù)防骨折為目的，既往未用HRT的60歲以上婦女，不推薦開(kāi)始使用HRT。
二、關(guān)于絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期管理的決策
應(yīng)鼓勵(lì)并推動(dòng)專業(yè)人士，通過(guò)媒體和講堂等多種形式，開(kāi)展對(duì)衛(wèi)生保健人員和絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期婦女進(jìn)行關(guān)于絕經(jīng)期管理（包括HRT）知識(shí)的教育；應(yīng)向中老年婦女進(jìn)行健康生活方式的教育；應(yīng)根據(jù)HRT的適應(yīng)證，對(duì)有需要的婦女提供HRT的相關(guān)信息，特別是HRT可以帶來(lái)的益處。在婦女開(kāi)始HRT治療前，應(yīng)根據(jù)其自身狀況告知并分析治療的利弊；HRT應(yīng)在有適應(yīng)證無(wú)禁忌證的前提下，在治療窗口新開(kāi)始啟動(dòng)，在此階段對(duì)有癥狀的絕經(jīng)過(guò) 渡期和絕經(jīng)后期婦女開(kāi)始HRT，會(huì)帶來(lái)長(zhǎng)期的對(duì)骨骼、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用；當(dāng)為婦女提供咨詢時(shí)，涉及治療弊端應(yīng)提供絕對(duì)數(shù)字結(jié)果而非百分比，如每萬(wàn)人中增加的例數(shù)，以避免婦女出現(xiàn)不必要的恐慌。
三、推薦絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期的健康生活方式和身體鍛煉
HRT是絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期管理的一個(gè)組成部分，健康的生活方式在任何時(shí)侯都是十分重要的；健康的生活方式不僅有助于整體的身心健康，而且對(duì)于心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的健康，以及降低乳腺腫瘤危險(xiǎn)等均具有較大的益處；心理健康是健康的重要組成部分，保持—個(gè)良好的心態(tài)也同樣有益于軀體的健康；參加任何體育活動(dòng)比久坐要好。規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以降低總的死亡率和由心血管疾病引起的死亡率；經(jīng)常參加運(yùn)動(dòng)者的身體代謝情況、平衡、肌肉力量、認(rèn)知以及生活質(zhì)量更好，并且其心臟不良事件、卒中、骨折以及乳腺癌的發(fā)生率可顯著降低；在鍛煉中應(yīng)盡量避免肌肉-關(guān)節(jié)-骨骼系統(tǒng)損傷；鍛煉的最佳方式為每周至少3次，每次至少30分鐘，強(qiáng)度達(dá)中等。另外，每周增加2次額外的抗阻力練習(xí)會(huì)得到更多的益處；保持正常的體重非常重要，肥胖或超重對(duì)身體健康造成顯著的影響。在絕經(jīng)后婦女中，肥胖已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題；體重若減輕5%-10%，便可有效改善那些與肥胖相關(guān)的多種異常狀況；推薦的健康飲食基本組成包括：每日進(jìn)食水果和蔬菜不少于2509，全谷物纖維，每周2次魚(yú)類食品，低脂飲食。應(yīng)限制攝入食鹽（低于6g/日），婦女每日飲酒量應(yīng)不超過(guò)20g。中國(guó)地域廣大，各地差異甚多，可視當(dāng)?shù)厍闆r適當(dāng)調(diào)整；提倡戒煙；避免接觸二手煙之害。積極改進(jìn)生活方式，增加社交活動(dòng)和腦力活動(dòng)。
四、HRT的適應(yīng)證、禁忌證和慎用情況
1.HRT的適應(yīng)證：（1）絕經(jīng)相關(guān)癥狀（A級(jí)證據(jù)）：月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙如易激動(dòng)、煩燥、焦慮、緊張或情緒低落等。（2）泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問(wèn)題（A級(jí)證據(jù)）：陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、反復(fù)泌尿系感染、夜尿多、尿頻和尿急。（3）低骨量及骨質(zhì)疏松癥（A級(jí)證據(jù)）：包括有骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
2.HRT的禁忌證：已知或懷疑妊娠；原因不明的陰道出血；已知或可疑患有乳腺癌；已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓檢塞性疾?。ㄗ罱?/span>6個(gè)月內(nèi)）；嚴(yán)重肝腎功能障礙；血卟啉癥、耳硬化癥；已知患有腦膜瘤（禁用孕激素）。
3.HRT的慎用情況：慎用情況并非禁忌證，是可以應(yīng)用HRT的，但是在應(yīng)用之前和應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)該咨詢相應(yīng)專業(yè)的醫(yī)生，共同確定應(yīng)用HRT的時(shí)機(jī)和方式，同時(shí)采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展。包括：子宮肌癌；子宮內(nèi)膜異位癥；子宮內(nèi)膜增生史：尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓；有血栓形成傾向；膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；乳腺良性疾??；乳腺癌家族史。
五、HRT總體原則
1.關(guān)于藥物劑量：應(yīng)用HRT時(shí)，應(yīng)個(gè)體化用藥；且應(yīng)在綜合考慮絕經(jīng)期具體癥狀、治療目的和危險(xiǎn)的前提下，選擇能達(dá)到治療目的的最低有效劑量；可考慮應(yīng)用較現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)用法更低的劑量；對(duì)于卵巢早衰婦女，應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)婦女所用藥物的劑量要大。
2.關(guān)于用藥時(shí)間：在卵巢功能開(kāi)始減退并出現(xiàn)相關(guān)絕經(jīng)癥狀后即開(kāi)始給予HRT，可達(dá)到治療的最大益處。HRT治療期間應(yīng)至少每年進(jìn)行1次個(gè)體化受益，危險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估情況決定療程長(zhǎng)短，并決定是否繼續(xù)應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沒(méi)有必要對(duì)HRT治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行限制，只要受益大于危險(xiǎn)，即可繼續(xù)給予HRT。對(duì)于提前絕經(jīng)者，推薦HRT應(yīng)至少用至正常絕經(jīng)年齡，之后按照正常年齡絕經(jīng)婦女對(duì)待。
3.添加孕激素的基本原則：對(duì)于有子宮的婦女，單用雌激素會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生危險(xiǎn)性，雌激素的致癌危險(xiǎn)性隨劑量加大和治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加；因此，該類婦女在HRT時(shí)應(yīng)加用孕激素。絕經(jīng)后期HRT中孕激素應(yīng)用的主要目的是對(duì)抗雌激素，從而保護(hù)子宮內(nèi)膜。對(duì) 于已切除子宮的婦女，通常不必加用孕激素。在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應(yīng)持續(xù)或周期性添加，周期性添加者每月給予孕激素不短于10-14d；對(duì)于使用含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素補(bǔ)充治療的安全性，尚無(wú)充分資料證實(shí)。
六、HRT常用藥物介紹
1.雌激素和孕激素的單方制劑：按照用藥途徑和劑型分類：（1）口服途徑：是HRT時(shí)最常規(guī)應(yīng)用的途徑，也是最符合大部分人用藥習(xí)慣的途徑。天然雌激素包括戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、17β-雌二醇；合成雌激素包括尼爾雌醇。臨床推薦應(yīng)用天然雌激素。天然孕激素包括微?；S體酮膠丸和黃體酮膠囊。合成孕激素包括孕酮衍生物。17α羥孕酮衍生物和19-去甲睪酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮，較接近天然孕激素的是醋酸甲羥孕酮。初步研究提示，天熱孕激素或地屈孕酮與口服或經(jīng)皮雌二醇聯(lián)臺(tái)應(yīng)用與其他合成孕激素相比，可能具有較低的乳腺癌危險(xiǎn)。建議使用天然或接近天然的孕激素。
（2）經(jīng)皮給藥途徑：可避免口服雌激素的肝首過(guò)效應(yīng)，劑量—般較口服劑量 低，減少了肝臟代謝負(fù)荷。與口服途徑相比，其靜脈血栓與心血管事件、乳腺癌、膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低，常用藥物有：半水合雌二醇貼，每日釋放17β-雌二醇50μg，每周更換1次；雌二醇凝膠，每日經(jīng)皮涂抹1.25g，含17β雌二醇0.75mg。
（3）經(jīng)陰道給藥途徑：是女性獨(dú)特的—種用藥方式，屬于局部用藥，因避免了肝首過(guò)效應(yīng)，劑量—般較口服的要低。常用藥物有：雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1mg；結(jié)合雌激素軟膏，每克軟膏含結(jié)合雌激素0.625mg；普羅雌烯陰道膠囊或乳膏，每?；蛎靠撕樟_雌烯10mg；氯喹那多-普羅雌烯陰道片，每片含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg。
2.雌、孕激素的復(fù)方制劑：復(fù)方制劑的優(yōu)點(diǎn)是服用方便。雖不利于個(gè)體化調(diào)整，但已可滿足大部分患者要求。（1）雌、孕激素序貫制劑—戊酸雌二醇/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝：由11片戊酸雌二醇（2 mg/片）、10片戊酸雌二醇（2mg/片）+醋酸環(huán)丙孕酮（1mg/片）組成；雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：有1/10 和2/10兩種劑量配伍，均由14片17β-雌二醇和14片17β-雌二醇+地屈孕酮 （10mg）組成，而17β-雌二醇的劑量在1/10的配伍中為1mg/片，2/10的配伍中則為2mg/片。
（2）雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合制劑—雌二醇屈螺酮片：雌二醇屈螺酮片每片含戊酸雌二醇1mg和屈螺酮2mg。目前的研究表明，屈螺酮具有—定的抗鹽皮質(zhì)激素和抗 雄激素作用，且對(duì)乳腺刺激較小，因而對(duì)于代謝和心血管系統(tǒng)疾病具有潛在的益處，并可能具有更高的乳腺安全性。
3.組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑：替勃龍（2.5mg/片），該藥口服后代謝成三種化合物而產(chǎn)生雌、孕激素活性和較弱的雄激素活性，對(duì)情緒異常、睡眠障礙和性欲低下有較好的效果，對(duì)乳腺的刺激較少，可能具有更高的乳腺安全性。因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，有子宮的絕經(jīng)期婦女應(yīng)用此藥時(shí)不必加用其它孕激素。
七、HRT具體治療方案
1.單純?cè)屑に匮a(bǔ)充治療：適用于絕經(jīng)過(guò)渡期，調(diào)整卵巢功能衰退過(guò)程中出現(xiàn)的月經(jīng)問(wèn)題．地屆孕酮10-20mg/d或微?；S體酮膠丸或膠囊200-300mg/d或醋酸甲羥孕酮4-6mg/d，周期使用10-14d。
2.單純雌激素補(bǔ)充治療：適用于已切除子宮的婦女。結(jié)合雌激素0.3-0.625mg/d或戊酸雌二醇片0.5-2mg/d或半水合雌二醇貼每7日1/2-1帖，連續(xù)應(yīng)用。
3.雌孕激素序貫用藥：適用于有完整子宮、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期仍希望有月經(jīng)樣出血的婦女。這種用藥方式是模擬生理周期，在用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素10-14d;接雌激素的應(yīng)用時(shí)間又分為周期序貫和連續(xù)序貫，前者每周期停用雌 激素2-7d；后者連續(xù)應(yīng)用雌激素。雌激素多采用：戊酸雌二醇1-2mg/d或結(jié)合雌激素0.3-0.625mg/d或半水合雌二醇帖每7日1/2-1帖或雌二醇凝膠1.25g/d經(jīng)皮涂抹；孕激素多采用：地屈孕酮10mg/d微?；S體酮膠丸100-300mg/d或醋酸甲 羥孕酮4-6mg/d。也可采用復(fù)方制劑，周期序貫方案可采用戊酸雌二醇／雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，按序每日1片，用完1盒后停7天再開(kāi)始下一盒；連續(xù)序貫方案可采用雌二醇／雌二醇地屈孕酮片(1/10或2/10)，按序每日1片，用完1盒后直接開(kāi)始下一盒，中間不停藥。
4.雌孕激素連續(xù)聯(lián)合用藥：適用于有完整子宮、絕經(jīng)后期不希望有月經(jīng)樣出血的婦女。該法每日均聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激素，一般為連續(xù)性（連續(xù)用藥不停頓）。雌激素多采用：戊酸雌二醇0.5-1.5mg/d或結(jié)合雌激素03-0.45mg/d或半水合雌二 醇帖每7日1/2-1帖或雌二醇凝膠1.25g/d 經(jīng)皮涂抹，孕激素多采用：地屈孕酮5mg/d或微?；S體酮膠丸100mg/d或醋 酸甲羥孕酮1-3 mg/d。也可采用復(fù)方制劑如雌二醇屈螺酮片，每日1片。
5.連續(xù)應(yīng)用替勃龍：推薦1.25-2.5mg/d，適合于絕經(jīng)后不希望來(lái)月經(jīng)的婦女。
八、陰道局部雌激素的應(yīng)用
絕經(jīng)后期婦女陰道干燥、疼痛、性交 困難、尿頻、尿急等泌尿生殖道萎縮的癥狀十分常見(jiàn)，12%-15%的50歲以上婦女 有上述癥狀。陰道局部應(yīng)用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的癥狀。
1.局部用藥適應(yīng)證：僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時(shí)，以及對(duì)腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他—些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥。
2.局部用藥方法：陰道用藥，每日1 次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥2-3次。
3．局部用藥注意事項(xiàng)：使用不經(jīng)陰道粘膜吸收的雌激素，如普羅雌烯陰道片和乳膏，理論上無(wú)需加用孕激素?，F(xiàn)有證據(jù)表明，短期（3個(gè)月內(nèi)）局部應(yīng)用低劑量可經(jīng)陰道粘膜吸收的雌激素。結(jié)合雌激素軟膏(活性成分：0.625mg/g)和雌三醇乳青（活性成分：1mg/g)治療泌尿生殖道萎縮時(shí)，通常不需要加用孕激素。但尚無(wú)資料提示上述各種藥物長(zhǎng)期（＞1年） 局部應(yīng)用的全身安全性。長(zhǎng)期使用者應(yīng)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜。
九、非激素藥物的應(yīng)用
對(duì)于尚不適合使用HRT（如月經(jīng)尚規(guī)律但有癥狀者），不愿接受HRT或存在HRT忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來(lái)治療絕經(jīng)癥狀。
1、植物類藥物：主要包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，國(guó)內(nèi)外研究表明，此類藥物對(duì)于絕經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解安全有效。
2、植物雌激素：目前研究與絕經(jīng)相關(guān)的植物雌激素主要是大豆異黃酮。對(duì)于植物雌激素對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的作用存在爭(zhēng)議，尚需更大規(guī)模的有統(tǒng)—標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)明確。
3、中醫(yī)藥：目前臨床應(yīng)用較多的是中成藥，在緩解絕經(jīng)期癥狀方面安全有效。其他的中醫(yī)治療包括按摩理療、藥膳、針灸及耳穴貼壓等也可起薊輔助治療的作用。
4、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂(lè)定、加巴噴丁等輔助和替代藥物?，F(xiàn)有資料表明，這些治療對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀有一定效果，但其效果和副作用與HRT不同，現(xiàn)階段尚不能作為HRT的替代方案。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用上述治療方式的安全性和療效有待進(jìn)—步研究。
十、需要關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題
（一）心血管疾病
1．心血管疾病是年老女性最常見(jiàn)的死亡原因。絕經(jīng)后女性糖尿病、高血壓、冠心病的發(fā)生率隨絕經(jīng)年限的延長(zhǎng)快速上升。絕經(jīng)成為絕經(jīng)后女性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
2．絕大多數(shù)臨床前研究和觀察性研究支持圍絕經(jīng)期開(kāi)始的HRT可以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。HRT通過(guò)改善血管功能、血壓、胰島素抵抗、脂蛋白譜，從而改善冠心病的危險(xiǎn)因素，能夠明顯降低2型 尿病和心血管疾病的危險(xiǎn)。
3．在45歲以前自然絕經(jīng)成人工絕經(jīng)的女性，患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更大。對(duì)于早絕經(jīng)的女性，HRT有維護(hù)心血管健康的作用。
4．對(duì)于小于60歲無(wú)心血管疾病的近期絕經(jīng)的女性（處于“窗口期”），開(kāi)始HRT不會(huì)引起早期危害，并能夠降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。60歲以上的 婦女是否繼續(xù)HRT可以根據(jù)總體的獲益-危險(xiǎn)分析決定，沒(méi)有證據(jù)對(duì)HRT的繼續(xù)使 用設(shè)定年限。
5．不推薦僅僅為預(yù)防冠心病使HRT，健康的生活方式對(duì)心血管疾病的預(yù)防有很好的幫助，包括：戒煙，限酒，飲食控制，減輕體重，降低血壓，控制血糖及血脂。
6．單用雌激素可能對(duì)冠狀動(dòng)脈有更多的益處，如需要加用孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮與其它種類的孕激素相比，對(duì)心血管的不良作用更少，相對(duì)更安全。
7．有靜脈血控栓塞史的婦女應(yīng)慎用口服HRT．有潛在或已證實(shí)有靜脈栓塞和卒中危險(xiǎn)因素的婦女，在應(yīng)用HRT前應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化咨詢。對(duì)于這些婦女，應(yīng)選擇非口服途徑的HRT。
（二）乳腺癌
中國(guó)婦女乳腺癌的發(fā)病特點(diǎn)不同于美國(guó)白人；中國(guó)婦女發(fā)病率低，年輕化，峰值在40-50歲，美國(guó)白人婦女發(fā)病峰值在70-80歲。
雌激素/激索補(bǔ)充治療5年內(nèi)不會(huì)增加患者終生乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，HRT治療5年以上者，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不確定的，不同文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果并不一致，即使危險(xiǎn)增加，也是很小的（小于每年0.1%），這種危險(xiǎn)性的增加比率小于其它危險(xiǎn)因素（如肥胖和每日飲酒超過(guò)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲量）的影響。
對(duì)于使用不同種類和不同途徑給予雌激素、孕激素，可能對(duì)乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有不同影響，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示，天然或某些合成孕激素（如微?；狞S體酮和地屈孕酮）可能不增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有限的證據(jù)表明，屈螺酮和7甲基異炔諾酮也可能具有一定的乳腺安全性，但目前還投有足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)：WHI的數(shù)據(jù)顯示，單用雌激素達(dá)7年不會(huì)增加乳腺癌發(fā)生危險(xiǎn)，甚至稍有下降，目前的證據(jù)表明，乳腺癌仍然是HRT的禁忌證。
（三）乳腺良性疾病與乳腺家族史
乳腺良性疾病包括乳腺增生、脂肪壞死、乳腺纖維瘤、乳管乳頭狀瘤等，一般意義上的乳腺增生并非病理性改變，HRT 對(duì)之無(wú)明確影響。乳腺其他良性疾病的含義和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)尚不確定，在開(kāi)始HRT前充分告知其病情和治療選擇，并充分聽(tīng)取相關(guān)科室醫(yī)生的建議。 大多數(shù)乳腺癌是散發(fā)的，無(wú)家族聚集性，有乳腺癌家族史者尚無(wú)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確措施。有HRT適應(yīng)證者，在充分告知可能的風(fēng)險(xiǎn)后可采用HRT，同時(shí)嚴(yán)密隨訪。
（四）泌尿生殖道癥狀
在絕經(jīng)后期婦女中，生殖、泌尿系統(tǒng)萎縮癥狀如陰道干燥、疼痛、性交痛、尿頻、尿急等非常常見(jiàn)，并且不能自行緩解，雌激素補(bǔ)充治療生殖、泌尿系統(tǒng)萎縮 癥狀效果良好，尤其是陰道局部使用雌激素，但須持續(xù)治療才能維持療效，停止使用后，癥狀可能再次出現(xiàn)。絕經(jīng)后女性反復(fù)泌尿系感染可以使用陰道用雌激素進(jìn)行治療。對(duì)單純的壓力性尿失禁的治療首選盆底肌訓(xùn)練和手術(shù)治療，全身激素補(bǔ)充治療不能預(yù)防和治療壓力性尿失禁，但圍手術(shù)期陰道局部應(yīng)用雌激素有利于尿失禁和其他盆底功能障礙性疾病手術(shù)的操作和術(shù)后恢復(fù)。對(duì)于合并有急迫性尿失禁或膀胱過(guò)度活動(dòng)（over active bladder, OAB）的絕經(jīng)后期婦女，一線治療方法為行為治療和抗毒簟堿藥物[首選用藥：M受體拮抗劑 ——托特羅定（toherodine），索利那新 （solifenacin）加陰道局部使用雌激素。
（五）婦科惡性腫瘤
1. HRT與婦科腫瘤發(fā)生的關(guān)系：HRT是否增加卵巢上皮性癌和宮頸腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前有爭(zhēng)議；HRT中規(guī)范應(yīng)用孕激素不增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
2．?huà)D科惡性腫瘤患者術(shù)后HRT:目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，總體原則應(yīng)該持慎重態(tài)度，與患者充分溝通，知情選擇?，F(xiàn)有的臨床研究資料可得出下列結(jié)論：
1）【卵巢癌術(shù)后應(yīng)用HRT】多數(shù)臨床報(bào)道，不會(huì)縮短大多數(shù)病理類型的上皮性卵巢癌的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期；對(duì)于顆粒細(xì)胞瘤和子宮內(nèi)膜樣癌等應(yīng)慎用，目前尚缺乏臨床資料．對(duì)于絕經(jīng)相關(guān)癥狀嚴(yán)重者?？梢愿鶕?jù)患者的情況，權(quán)衡利弊進(jìn)行個(gè)體化應(yīng)用，以提高患者的生活質(zhì)量；2）【宮頸癌術(shù)后HRT】不同病理類型應(yīng)區(qū)別對(duì)待。宮頸鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后HRT 沒(méi)有降低無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的危險(xiǎn)，同時(shí)可能降低放療后直腸、膀胱、陰道的副反應(yīng)，改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，對(duì)宮頸腺癌手術(shù)后HRT尚缺乏相關(guān)研究。目前認(rèn)為可參照子宮內(nèi)膜癌處理；3）【子宮內(nèi)膜癌術(shù)后HRT】目前的一些研究結(jié)果認(rèn)為，不會(huì)增加I、Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)和死亡的危險(xiǎn)，但在臨床使用時(shí)要慎重，應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況、權(quán)衡利弊、個(gè)體化的選擇治療藥物，HRT的目的是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量。
（六）認(rèn)知功能
認(rèn)知功能包括學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、注意、再認(rèn)識(shí)。邏輯推理、解決問(wèn)題的能力，其它高級(jí)智能及精確運(yùn)動(dòng)功能等多個(gè)方面。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持HRT對(duì)認(rèn)知的影響可能存在治療窗口期。在近絕經(jīng)及絕經(jīng)早期開(kāi)始應(yīng)用雌激素可降低婦女認(rèn)知功能下降或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)；窗口期后首次應(yīng)用HRT，增加?jì)D女罹患阿斯海默病的風(fēng)險(xiǎn)，且不能改善認(rèn)知能力的衰退。
除雌激素外，阿斯海默病尚與多種因素有關(guān)，如年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、文化程度，以及吸煙和ApoE基因型等。雌激素可改善圍絕經(jīng)期婦女輕度抑郁癥狀，對(duì)伴有重度抑郁癥狀者需同時(shí)服用抗抑郁等精神類藥物協(xié)同治療。
（七）卵巢早衰與人工絕經(jīng)
1．卵巢功能過(guò)早衰退者因低雌激素暴露的時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)均較正常年齡絕經(jīng)的女性要高，這些婦女需額外關(guān)注。這些患者與正常年齡絕經(jīng)的婦女相比，HRT風(fēng)險(xiǎn)更小，收益更大。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在這些提前絕經(jīng)的女性中明顯降低。對(duì)于這些婦女，絕經(jīng)期管理用藥應(yīng)較正常年齡絕經(jīng)后雌激素劑量稍大；推薦HRT應(yīng)至少用至正常自然絕經(jīng)年齡，之后應(yīng)按照正常年齡絕經(jīng)婦女進(jìn)行管理。
2．人工絕經(jīng)的婦女發(fā)生各種更年期相關(guān)問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)更大，癥狀會(huì)更嚴(yán)重，也是需要特別關(guān)注的人群。對(duì)于40歲以前切除雙側(cè)卵巢的婦女，可考慮應(yīng)用雌激素和必要時(shí)雄激素治療。
（八）其他熱點(diǎn)問(wèn)題
1.皮膚：HRT對(duì)延緩皮膚老化有益處，但皮膚老化不是絕經(jīng)婦女應(yīng)用HRT的指征，HRT預(yù)防皮膚老化應(yīng)看作是治療絕經(jīng)期其他癥狀的附加好處。
2.肥胖：絕經(jīng)本身是女性體重增加和出現(xiàn)腹型肥胖的原因，目前研究表明絕經(jīng)后婦女使用HRT不增加體重。
3．免疫系統(tǒng)疾?。捍蠖鄶?shù)免疫性疾病發(fā)病率女性明顯高于男性，對(duì)有絕經(jīng)癥狀的患有免疫性疾病女性能否HRT，不能一概而論。如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情處于活動(dòng)期者，不建議使用HRT，但病情穩(wěn)定或處于靜止期者，可予以HRT治療，治療過(guò)程中應(yīng)密切隨訪；HRT對(duì)多發(fā)性硬化癥的病情有緩解作用；HRT對(duì)糞風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者的治療也具有益處。
4.膽囊疾?。簢^經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女HRT后膽囊結(jié)石發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但其增加風(fēng)險(xiǎn)是有限的，經(jīng)皮吸收雌激素不增加膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于有膽囊疾病者若需要HRT推薦經(jīng)皮吸收雌激素。
5.子官切除術(shù)后：年輕女性因良性疾病需要子宮切除時(shí)應(yīng)盡量保留卵巢功能；子宮切除保留卵巢者如無(wú)絕經(jīng)癥狀不需要HRT，但子宮切除可能會(huì)使女性絕經(jīng)年齡提前，對(duì)這些患者需要更加關(guān)注；子宮切除女性如果需要HRT，一般僅需補(bǔ)充雌激素，不需要加用孕激素，但子宮內(nèi)膜異位癥患者須依照殘留異位內(nèi)膜情況酌情個(gè)體化處理。
6.吸煙：吸煙會(huì)使女性絕經(jīng)年齡提前，因此保持健康生活方式很重要。
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