Nature子刊：更瘦，更長壽？誘導溶酶體降解脂肪能夠協(xié)調不同細胞的衰老進程，尋找抗衰老分子將是下一步目標
作為真核細胞內(nèi)的重要細胞器，溶酶體（lysosomes）參與了細胞內(nèi)的多種生理過程并發(fā)揮著重要作用。長期以來，溶酶體被認為是“廢舊”細胞的回收站。這是由于溶酶體內(nèi)含多種水解酶，專司分解各種外源及內(nèi)源的大分子物質，其在降解和回收細胞廢物、細胞信號傳導以及能量代謝中起重要作用。與此同時，越來越多的證據(jù)已經(jīng)說明溶酶體異常與多種疾病密切相關，包括炎癥和自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和代謝性疾病等。早期的研究表明，溶酶體活性的變化顯著影響與衰老相關的代謝和神經(jīng)退行性疾病。然而，對于溶酶體代謝如何影響神經(jīng)和代謝系統(tǒng)老化等相關機制，研究人員始終沒有找到答案。日前，一篇發(fā)表于 Nature Cell Biology 的研究論文 Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity 為溶酶體如何干預壽命這一議題提供了重要線索。該研究顯示，誘導秀麗隱桿線蟲中的溶酶體在分解儲存的脂肪分子的同時，能夠上調神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽信號通路，促進神經(jīng)元之間的交流，并且延長線蟲的壽命。簡而言之，在外周脂肪儲存組織中誘導溶酶體分解脂肪，其釋放的信息分子可上調神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽信號通路，比較而言，線蟲不僅更瘦，壽命也更長。另一方面，該研究同時證實，溶酶體能夠促進細胞之間的信息“對話”。該研究的通訊作者，來自貝勒醫(yī)學院、霍華德·休斯醫(yī)學研究所（HHMI）的研究員王萌表示：“這項研究能夠幫助我們了解如何在整個生物體水平上調節(jié)壽命。”不同細胞通過溶酶體信息“對話”
老齡化過程發(fā)生在人體之中的各個器官、組織乃至于細胞之中。由于自然老化是一個漸進式的衰退過程，多年以來，科學家長期致力于干預并且控制人體的衰老。相關研究指出，通過控制不同細胞器和組織之間的串擾機制將有助于調節(jié)衰老進程，而在此過程中，脂質是介導細胞器和組織相互作用的關鍵信號。事實上，溶酶體能夠借助 mTORC1 激酶復合體在能量代謝控制中起關鍵作用，并且積極參與到脂質代謝過程中。另一方面，溶酶體作為細胞內(nèi)的代謝信號中樞，其釋放的信號將對于壽命具有廣泛影響。當前的報告證實，線蟲體內(nèi)的溶酶體產(chǎn)生的分子使細胞能夠就衰老問題相互“交談”，從而對生物體衰老的整個過程進行協(xié)調。▲圖丨溶酶體與其他細胞器之間的相互作用。（來源：Ageing Research Reviews）研究發(fā)現(xiàn)，當溶酶體誘導脂肪分解并產(chǎn)生特定的多不飽和脂肪酸（即二高-γ-亞麻酸）時，其將引發(fā)與細胞信息相關的一系列連鎖反應，并最終延長線蟲壽命。對于細胞來說，糖或者脂質都可以作為其工作時使用的燃料?！翱傮w而言，由于線蟲使用脂質代替糖代謝，因此會變得更瘦，同時也更好地保護它們免受氧化損傷。因此獲得了更長，更健康的壽命，”王萌說。值得注意的是，這些信號分子在脂肪組織中產(chǎn)生，之后又在線蟲的其他部位的神經(jīng)元中檢測到，這一證據(jù)表明了溶酶體能夠通過信號分子協(xié)調不同組織中細胞的壽命。不僅如此，研究小組還確定了兩種介導溶酶體信號傳導的脂肪酸結合蛋白（FABP），即 LBP-3 和 LBP-8，它們能夠同時發(fā)揮作用并且有助于調節(jié)壽命。其中，LBP-8 促進脂質信號從溶酶體到細胞核的逆行轉運，而 LBP-3 促進從脂肪細胞到神經(jīng)元的內(nèi)分泌信號。研究人員證明，LBP-3 與二高-γ-亞麻酸結合，并通過神經(jīng)元中的核受體和神經(jīng)肽發(fā)揮作用。▲圖丨外周脂質信號的神經(jīng)元轉導以調節(jié)壽命（來源：Nature Cell Biology）“我們之前的工作表明溶酶體能夠在同一個細胞內(nèi)發(fā)送信號，但現(xiàn)在我們知道，它們也可以與其他細胞對話。”王萌解釋說。這些信號似乎在確定生物體如何以及何時變老方面發(fā)揮了作用。王萌認為，人體當中不同器官和組織中的細胞正在晝夜不停地互相發(fā)送信號?！爱斘覀兡贻p的時候，它們始終保持相互聯(lián)系和交流。但隨著年齡的增長，其中一些聯(lián)系會丟失，致使功能下降?！?/span>接下來，王萌和她的團隊將繼續(xù)尋找溶酶體產(chǎn)生的可作為抗衰老信號的分子?！斑€有很多東西有待發(fā)現(xiàn)，比如弄清楚分子何時開始充當信號，它們?nèi)绾握{節(jié)衰老，以及這種功能如何隨著年齡的增長而衰退等等。”王萌說。靶向溶酶體的相關療法仍在早期階段
長期以來，科學家們已經(jīng)知道蛋白質、脂質和其他分子會在細胞中累積并降解，但是直到現(xiàn)在，人們才開始更加關注這些數(shù)據(jù)。Nature Cell Biology 的審稿人之一，來自中科院的生物物理學家王曉晨對此評價道，“這項工作之所以引人注目，是因為它是在活的有機體中進行，并專注于探究一個溶酶體分子如何進入細胞核并充當抗衰老信號。”作為細胞廢物的“垃圾站”，溶酶體在很久之前便引起了抗衰老科學家的注意。2015 年，王萌成為了最早發(fā)現(xiàn)線蟲中的溶酶體能夠產(chǎn)生特定抗衰老信號的研究者之一。▲圖丨王萌（來源：Howard Hughes Medical Institute）近年以來，隨著對溶酶體功能和功能障礙的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，其與多種疾病密切相關。其中最為典型的莫過于由于編碼溶酶體蛋白的基因缺陷所導致的溶酶體貯積?。↙SDs）。事實上，LSDs 是一類疾病的統(tǒng)稱，其中涉及大約 50 種罕見病，每種疾病分別由特定的單基因缺陷引起。除 LSDs 之外，與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病、癌癥等等同樣與溶酶體活性受損有關。值得注意的是，這些疾病均表現(xiàn)出健康壽命和/或壽命的下降。這些事實引發(fā)了“衰老過程本身可能是由溶酶體功能的下降推動的”觀點的討論和研究。著眼于相關的疾病療法，當前的研究進展依然有限，使用小分子和肽類藥物直接靶向溶酶體的療法研究依然不多，這或許將帶來新的市場機會。該領域中，目前僅有多個針對于 LSDs 疾病開發(fā)的小分子藥物獲得批準并上市，包括底物還原療法和小分子伴侶療法。但用于其他更常見疾病的小分子候選藥物普遍仍處于開發(fā)階段，其中不乏由高通量篩選技術推動的早期項目，正在持續(xù)地進展當中。包括羅氏針對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的組織蛋白酶 S 抑制劑藥物，以及葛蘭素史克旗下針對于類風濕關節(jié)炎的組織蛋白酶 K 抑制劑藥物等等。事實上，多類溶酶體相關蛋白均有望成為藥物研發(fā)的新型靶標。不過在此之前，研究人員仍將致力于開展更多的研究來清楚定義這些篩選出的分子在溶酶體生理過程中的作用，以及進一步表征其與溶酶體特異性關聯(lián)的成分。1. https://doi.org/10.1038/s41556-022-00926-82. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2018.12.0223.https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.04.009
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