據(jù)聯(lián)合國(guó)在2019年發(fā)布的世界人口趨勢(shì)報(bào)告，到2050年，世界上65歲以上的人口將超過(guò)15億。全世界范圍內(nèi)，人口老齡化現(xiàn)象不斷加劇，這強(qiáng)調(diào)了我們要繼續(xù)探索衰老的具體機(jī)制和過(guò)程并開(kāi)發(fā)抗衰老療法，以緩解全球老齡化危機(jī)。
近年來(lái)，貝勒醫(yī)學(xué)院 Huffington 衰老研究中心的王萌教授一直致力于衰老生物學(xué)的研究，尤其是溶酶體與衰老之間的聯(lián)系。她的研究動(dòng)力來(lái)自于自己家族的長(zhǎng)壽，她的奶奶和外婆分別活到了100歲和95歲，而且兩人并非因病去世，都是壽終正寢。這讓王萌覺(jué)得長(zhǎng)壽有著值得探索的奧秘，對(duì)長(zhǎng)壽的研究有助于造福整個(gè)人類。2022年6月9日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院王萌教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Cell Biology 上發(fā)表題為：Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity 的研究論文【1】。該研究表明，溶酶體（Lysosome）可以分解儲(chǔ)存的脂肪組織，產(chǎn)生脂質(zhì)信號(hào)分子，上調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)肽信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元間的通訊，從而延長(zhǎng)壽命。這項(xiàng)研究有助于我們?cè)谡w生物體的水平了解壽命的調(diào)節(jié)。衰老是發(fā)生在各個(gè)層面的一個(gè)逐步衰退的過(guò)程，不同細(xì)胞器之間和不同組織之間的相互作用機(jī)制有助于壽命的調(diào)控。其中，脂質(zhì)是介導(dǎo)細(xì)胞器和組織細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵信號(hào)，不少研究也表明，在膳食中添加特定的脂質(zhì)會(huì)影響動(dòng)物的壽命。長(zhǎng)期以來(lái)，溶酶體被認(rèn)為是細(xì)胞的循環(huán)回收站，它含有各種分解有害生物分子或入侵病原體的水解酶，并可以通過(guò)跨組織傳遞信號(hào)，充當(dāng)協(xié)調(diào)新陳代謝和壽命的信號(hào)樞紐。此前的研究顯示，溶酶體代謝的改變與衰老和神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。然而，溶酶體如何通過(guò)代謝來(lái)協(xié)調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)和衰老的關(guān)系仍不清楚。王萌教授表示，人體不同器官和組織中的細(xì)胞會(huì)不斷地相互傳遞信號(hào)。當(dāng)我們年輕時(shí)，一切都是相互聯(lián)系和交流的，但隨著年齡的增長(zhǎng)，這些聯(lián)系中會(huì)逐漸丟失，相應(yīng)的功能也會(huì)不斷下降。早在2015年，王萌團(tuán)隊(duì)就在 Science 期刊發(fā)表論文【2】，在秀麗隱桿線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)，溶酶體能夠產(chǎn)生抗衰老信號(hào)。在這項(xiàng)最新研究中，王萌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶酶體產(chǎn)生一種特殊的多不飽和脂肪酸——二高-γ-亞麻酸（DGLA），就會(huì)觸發(fā)一系列細(xì)胞信號(hào)通路，從而延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。這種脂質(zhì)信號(hào)分子是在脂肪組織中產(chǎn)生的，但可以作用于線蟲(chóng)的神經(jīng)組織，這表明溶酶體信號(hào)協(xié)調(diào)了不同組織間的細(xì)胞通訊。外周的溶酶體來(lái)源的多不飽和脂肪酸調(diào)節(jié)神經(jīng)肽和壽命
研究團(tuán)隊(duì)確定了兩種脂類伴侶——LBP-3 和 LBP-8，它們介導(dǎo)溶酶體的信號(hào)作用，并平行調(diào)節(jié)壽命。其中，LBP-3 促進(jìn)從脂肪細(xì)胞到神經(jīng)元的內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)，而 LBP-8 促進(jìn)溶酶體向細(xì)胞核的逆行信號(hào)傳導(dǎo)。外周脂質(zhì)伴侶LBP-3調(diào)節(jié)神經(jīng)肽和壽命
值得一提的是，在秀麗隱桿線蟲(chóng)中，LIPL-4 是一種特異表達(dá)于腸道（也是線蟲(chóng)的外周脂肪儲(chǔ)存組織）的溶酶體酸脂肪酶，在禁食和降低胰島素/IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)（IIS）或缺乏生殖細(xì)胞的長(zhǎng)壽命突變體中表達(dá)量上調(diào)。LIPL-4 通過(guò)激活溶酶體到細(xì)胞核的逆行脂質(zhì)信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和線粒體代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)分解。研究團(tuán)隊(duì)證明，LIPL-4 可以誘導(dǎo)的外周脂肪儲(chǔ)存組織中的溶酶體脂解從而上調(diào) DGLA，而 DGLA 可以與分泌的脂質(zhì)伴侶蛋白 LBP-3 結(jié)合，并通過(guò)細(xì)胞非自主誘導(dǎo)神經(jīng)肽信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)線蟲(chóng)長(zhǎng)壽。LIPL-4誘導(dǎo)溶酶體脂解上調(diào)神經(jīng)肽信號(hào)通路
進(jìn)一步研究顯示，LIPL-4/DGLA/LBP-3 脂質(zhì)信號(hào)的下游是核受體 NHR-49，同時(shí)是哺乳動(dòng)物中 PPARα 的同源物，可以特異性作用于神經(jīng)元，從而誘導(dǎo)神經(jīng)肽基因 NLP-11 的轉(zhuǎn)錄，最終幫助線蟲(chóng)壽命延長(zhǎng)。NLP-11神經(jīng)肽在神經(jīng)元中起延長(zhǎng)壽命的作用
總的來(lái)說(shuō)，王萌教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一條由溶酶體代謝誘導(dǎo)的脂肪-神經(jīng)元脂質(zhì)信號(hào)通路——溶酶體→LIPL-4→DGLA→LBP-3→NHR-49→NLP-11→神經(jīng)元，并揭示了該通路在延長(zhǎng)壽命中的作用。這些研究結(jié)果表明，溶酶體來(lái)源的信號(hào)不僅對(duì)細(xì)胞中細(xì)胞器的物質(zhì)信號(hào)交流十分重要，而且對(duì)生物體中的組織協(xié)調(diào)也至關(guān)重要。在未來(lái)，溶酶體或?qū)⒊蔀橄到y(tǒng)水平上最佳促長(zhǎng)壽干預(yù)靶點(diǎn)，指導(dǎo)抗衰老療法的開(kāi)發(fā)。王萌教授表示，實(shí)驗(yàn)室還將繼續(xù)尋找溶酶體產(chǎn)生的可作為抗衰老信號(hào)的分子，以及它們是如何調(diào)控衰老的、這種調(diào)控作用為何會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而衰退。“我的目標(biāo)不是讓每個(gè)人都能活幾百年，而是希望人們都能像我的奶奶和外婆一樣，健康、積極和獨(dú)立地度過(guò)生命最后幾年時(shí)光”，王萌教授說(shuō)道。https://www.nature.com/articles/s41556-022-00926-8https://www.science.org/doi/10.1126/science.1258857
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