膠質(zhì)母細胞瘤又稱多形性膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，縮寫：GBM），是一種最常見也是最具侵襲性的腦癌。這種腫瘤生長非常迅速，預(yù)后極差，近三十年來GBM患者的臨床結(jié)果幾乎沒有改善：目前標準治療為在外科手術(shù)后使用化學(xué)療法和放射線療法。替莫唑胺類藥物經(jīng)常用作對膠質(zhì)母細胞瘤的化療。即便手術(shù)切除很干凈，到腫瘤復(fù)發(fā)時間的平均時間僅為6.9個月，平均的生存期僅為14.6個月，采用替莫唑胺以及放療輔助治療，平均總生存期也僅為14.7至16.6個月。
膠質(zhì)母細胞瘤的體征和癥狀最初呈非特異性?；颊呖赡軙霈F(xiàn)頭痛、人格改變、覺得惡心、有類似中風的等癥狀，且癥狀通常會快速加重，還可能會發(fā)展為意識不清。
膠質(zhì)母細胞瘤治療困難的原因有二 :
一、因為膠質(zhì)母細胞瘤會浸潤入正常腦組織，腫瘤通常和正常腦組織缺乏明確界限，手術(shù)和放療中難以確定范圍，所以想將它們完全清除是不可能的。
二、因為大腦有一個保護層叫做血腦屏障，因此絕大部分的抗癌藥都無法到達腦瘤的部位。臨床迫切需要新的治療方式。
讓我們一起來看下2020全球范圍內(nèi)有哪些新的療法可能給病友們帶來新的希望吧。
一、靶向治療
近三十年來，新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者沒有任何新的藥物治療，替莫唑胺是唯一的選擇。近年來，腦瘤的靶向治療取得了重大突破。
1、新藥Paxalisib進軍一線治療！有望取代替莫唑胺？
近期，paxalisib（代號為GDC-0084）治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）II期研究（NCT03522298）陽性中期的數(shù)據(jù)公布。paxalisib是一種能穿過血腦屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制劑，目前正開發(fā)用于治療最常見和最具侵襲性的原發(fā)性腦癌——膠質(zhì)母細胞瘤。膠質(zhì)母細胞瘤的新療法迫在眉睫。GDC-0084有潛力成為治療這種極具挑戰(zhàn)性疾病的重要新藥物。
在一項II期臨床試驗中，正在評估患者手術(shù)切除和替莫唑胺（temozolomide，TMZ）初始放化療后，將paxalisib作為輔助治療的臨床效果。
（1）中位總生存期（OS）為17.7個月，與現(xiàn)有標準護理替莫唑胺相關(guān)的12.7個月相比較，代表著臨床意義的生命延長。
（2）中位無進展生存期（PFS）為8.5個月，與現(xiàn)有標準護理替莫唑胺相關(guān)的5.3個月相比，代表著生存期的顯著延長。
（3）接受治療時間最長的患者，在確診后19個月仍保持疾病無進展。
（4）大約半數(shù)的入組患者，仍然在接受paxalisib治療，隨著研究的繼續(xù)推進，OS和PFS數(shù)據(jù)可能進一步改善。
2、MAPK重要信號通路——BRAF抑制劑
在基因突變較少的兒童低級別膠質(zhì)瘤中，MAPK信號通路是其主要的突變來源，BRAF基因是MAPK信號通路中的重要組分，在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
INC旗下世界神經(jīng)外科顧問團（WANG）成員James T. Rutka教授在論文《New Molecular Targets and Treatments for Pediatric Brain Tumors》中表示：我們現(xiàn)在正面臨下一代（Next-Gen）測序時代，它將為深入了解每種腫瘤類型中信號傳導(dǎo)途徑異常提供更多信息。驅(qū)動突變的鑒定將使人們更好地了解腫瘤發(fā)生，并導(dǎo)致建立更準確的臨床前模型。此外，大批腫瘤群的轉(zhuǎn)錄組，遺傳和表觀遺傳學(xué)事件的譜圖最終將為特定亞組的起源細胞提供一些信息，并且也是腫瘤生發(fā)，維持和發(fā)展的重要驅(qū)動因素。在臨床方面，這種知識將使患者分為適當?shù)娘L險組，并根據(jù)每個腫瘤的基因組情況定制治療方案。
2017年，加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變的低級別兒童膠質(zhì)瘤患者對常規(guī)放化療不敏感，10年的無進展生存率（PFS）為27% ，而BRAF野生型PFS為60.2%。6名BRAF V600E突變的患者在常規(guī)治療疾病進展后使用了BRAF抑制劑，響應(yīng)顯著，腫瘤縮小49%到80%（如下圖紅框所示），這6名患者后續(xù)平均服藥18.5個月，這期間疾病穩(wěn)定。
BRAF抑制劑聯(lián)合特定的藥物組合（如EGFR和Axl 抑制劑）可能會令BRAF V600E突變的膠質(zhì)瘤患者最大獲益。
3、MAPK重要信號通路——MET抑制劑 兒童膠母中較常見的致癌基因融合約占10%，MET基因融合為其中的典型，下圖左為MET基因融合的類型。MET融合激活MAPK信號通路，破壞細胞周期調(diào)控，誘導(dǎo)腫瘤進展。MET抑制劑的模型研究發(fā)現(xiàn)其能抑制MET突變的腫瘤生長。
4、“鉆石”靶點基因-NTRK
自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來，又一個“鉆石”靶點基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。據(jù)統(tǒng)計，NTRK融合在腦腫瘤出現(xiàn)的頻率在兒童和成人中差異較大，在3~40%之間，多形性膠質(zhì)母細胞瘤中最常見的是NTRK2融合。
目前針對NTRK融合上市的靶向藥物包括 Larotrectinib和Entrectinib，此外還有正在進行臨床試驗的Selitrectinib (LOXO-195/BAY-2731954；NCT03206931，NCT03215511）和Repotrectinib (TPX-0005；NCT04094610，NCT03093116)，幾乎每一款都是“治愈系”特藥，其療效值得期待。
二、免疫治療
膠質(zhì)母細胞瘤被稱為免疫性“冷”腫瘤，這是因為腦腫瘤含有很少的免疫細胞，大腦中存在著一種叫做血腦屏障的系統(tǒng)，會阻礙T細胞進入大腦組織，想要這些免疫細胞需要產(chǎn)生針對腫瘤的免疫反應(yīng)非常困難。因此“抗癌神藥”PD-1也對它束手無策，科學(xué)家們一直在尋找有效的免疫治療手段攻破這一瓶頸。
1、首次證實：PD-1術(shù)前用可使生存期翻倍 來自Dana-Farber癌癥研究所和加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的一項新研究表明：如果在手術(shù)前的新輔助治療中給予免疫治療可能效果最好。
隨機研究包括35名患者，結(jié)果令人鼓舞，在手術(shù)前后接受免疫治療藥物治療，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的壽命幾乎是手術(shù)后接受免疫治療藥物的患者的兩倍！
該研究即將發(fā)表在3月份的國際重磅期刊“Nature Medicine”上。
2、新型樹突細胞疫苗曙光出現(xiàn)
2020年4月8日，新型樹突細胞療法AV-GBM-1的II期臨床試驗數(shù)據(jù)公布，研究顯示此款新型疫苗對延長新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者的中期總體生存期展現(xiàn)出極大的潛力。在接受AV-GBM-1治療的50例可評估患者的15個月的總生存率為76%，而對照組的287例接受標準治療的患者的12個月和15個月的總生存率分別為61%和48%。
這表明，接受AV-GBM-1治療的患者15個月的總生存率提高了28%，療效格外顯著。AV-GBM-1是一種患者自體的特異性樹突狀細胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系統(tǒng)來尋找并消滅癌細胞這種樹突細胞疫苗能夠攜帶術(shù)后腫瘤組織中提取的特定抗原信息，注射后，將抗原信息傳遞給T細胞，激發(fā)起殺瘤活性。針對患者的自體疫苗雖然在邏輯上很復(fù)雜，但是是一種可行的方法，能夠與替莫唑胺和放射治療同時進行；也可以從化療和放療中恢復(fù)后再注射AV-GBM-1疫苗。
患者如果能夠成功進行單科白細胞收集，則年齡在70歲以下都有資格參加研究。
三、以毒攻毒的病毒治療方案：溶瘤病毒--PVSRIPO
美國杜克大學(xué)癌癥研究所的科學(xué)家們使用脊髓灰質(zhì)炎病毒（PVSRIPO），顯著延長了腦膠質(zhì)母細胞瘤患者的生命的重磅研究發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的研究引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注。截止2018年3月20日，8名患者對治療產(chǎn)生治療應(yīng)答，2名患者的腦膠質(zhì)瘤病灶完全消失，達到了完全緩解！目前，PVSRIPO正在美國幾所知名的癌癥中心，包括麻省總醫(yī)院，丹娜法伯癌癥研究所等進行二期臨床試驗，仍在招募中。
總結(jié)：膠質(zhì)母細胞瘤雖然是最常見的惡性腫瘤，5年相對存活率僅有6.8%，但相信在不久的將來定會涌現(xiàn)出越來越多的治療新技術(shù)和新型藥物針對難治性膠質(zhì)母細胞瘤，而且本文中提到的各類新的研究也不會止步于此，我們共同期待未來越來越多意想不到的臨床研究成果。
