近期，美國猶他大學(xué)（The University of Utah）Schiffman博士和他的研究小組以大象為實驗動物，研究了TP53基因與癌癥發(fā)作之間的關(guān)系。
我們知道，人類癌癥死亡率為11%-25%，而大象兄弟只有4.81%。為什么人類的癌癥死亡率會比大象高這么多？Schiffman博士發(fā)現(xiàn)大象有38個額外的修飾拷貝或等位基因編碼的TP53基因，而人類只有兩個等位基因。
那么問題來了，TP53到底是什么？它會發(fā)生怎樣的突變？目前有哪些藥物可以治療TP53突變引起的癌癥？各位看官，請接著往下看。
TP53基因是什么
TP53基因又稱為P53，是一種抑癌基因，該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質(zhì)。細胞中抑制癌變的基因TP53會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復(fù)；如果DNA變異較大，TP53就會誘導(dǎo)細胞凋亡。
比如，夏天去海邊游泳，或曬日光浴，背上的皮膚容易被曬傷，曬傷的皮膚就會蛻皮，實際上這就是一個細胞凋亡的過程。 因為太陽光過度照射皮膚，其中的紫外線會引起許多細胞里面的許多個基因被破壞。
這時，TP53會監(jiān)控這些受損細胞，啟動凋亡過程，讓這些細胞“自殺”，使這些細胞在變成腫瘤之前就先死掉，從而發(fā)揮了抑癌作用。
TP53作為人體重要的抑癌基因，不僅可以阻止腫瘤細胞分裂、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，還可以修復(fù)正常DNA的損傷，因而被稱作人體的“基因警察”。
據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，75%的癌癥患者都存在TP53基因突變。TP53變異與近一半以上的癌癥發(fā)生有關(guān)，包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌癥。
TP53基因的突變情況
TP53基因的錯義突變、插入或缺失造成的失活突變非常常見。TP53的基因突變形式、突變的位點非常復(fù)雜，也非常多樣性，不大可能完全一致，錯義突變更多的降低TP53基因的功能，而無義突變則可能把TP53基因完整地廢掉了。
上面也提到了TP53基因可以在多種腫瘤里發(fā)生，不同類型的腫瘤中TP53基因的突變頻率不同，最高的是子宮癌肉瘤，肺腺癌居中，也達到了60%。TP53基因在約90%的小細胞肺癌（SCLC）和約50%的非小細胞肺癌（NSCLC）中發(fā)生改變。
TP53基因在不同癌癥中的突變頻率，n為檢測的樣本數(shù)目
我們再來看看以中國人群為對象的相關(guān)性研究。
2009年，南京醫(yī)科大學(xué)的一個課題組對23篇文獻進行了匯總分析，結(jié)果顯示TP53基因變異可增加亞洲人患肺癌的風(fēng)險，但是卻與歐洲人的患肺病風(fēng)險無關(guān)。
2010年，浙江大學(xué)研究了中國人群中500例宮頸癌患者和800例正常婦女TP53多態(tài)性基因型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP53基因變異會增加中國人患宮頸癌的風(fēng)險。
2010年，第二軍醫(yī)大學(xué)對11篇文獻進行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，TP53基因變異可增加總?cè)巳菏彻馨┑幕疾★L(fēng)險，并且在亞組分析后發(fā)現(xiàn)，TP53基因變異與亞洲人群食管癌的患病風(fēng)險關(guān)系同樣顯著。
2012年，昆明理工大學(xué)對14篇文獻進行了匯總分析，結(jié)果顯示TP53基因變異可增加亞洲人患膀胱癌的風(fēng)險，而與歐洲人的患膀胱癌風(fēng)險無關(guān)。
2014年，南京醫(yī)科大學(xué)對15篇文獻進行了匯總分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TP53基因變異可增加亞洲人和歐洲人患肝癌的風(fēng)險。
需要提醒大家著重注意的是，這些TP53基因突變和預(yù)后的研究都是關(guān)聯(lián)性分析研究，其實沒有探索清楚里面的機制，權(quán)作參考。
為什么抑癌基因的靶向藥物開發(fā)難
TP53基因突變的靶向藥世界仍然是空缺，如果真的有藥，我估計能拿諾貝爾獎，因為基本解決了世界50%以上的腫瘤存在TP53基因突變的難題，而且可能成為準(zhǔn)“救世主”。
但當(dāng)前世界各類優(yōu)秀杰出的藥研人員均在此TP53突變藥物面前停頓不前， 遭遇的困難多大可想而知。
影響腫瘤發(fā)生的基因分為兩類：
一種是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等。這些基因發(fā)生了激活突變，驅(qū)動了腫瘤的增殖?？梢詫⑺鼈儽茸魇?strong>汽車的油門，正常情況下是輕微踏上，但突變的癌細胞卻是一直踏著的，而且松不開，因此需要使用相應(yīng)的靶向藥物去阻斷，達到抗腫瘤的目的。
一般原癌基因的突變只是在特定的點發(fā)生突變才能使得蛋白具有更強的活性。如EGFR的19del、L858R這些位點，這樣這些位點的特定突變形式才能造成EGFR蛋白特定的構(gòu)象改變，蛋白持續(xù)激活。針對這些特定的突變位點開發(fā)靶向藥物會稍微容易些。
原癌基因（汽車油門），抑癌基因（汽車剎車）
第二種是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，她們負(fù)責(zé)調(diào)控腫瘤細胞的增殖，就像是汽車的剎車一樣。
需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機的，只要突變導(dǎo)致該基因失去功能或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發(fā)生。這就導(dǎo)致針對某個抑癌基因開發(fā)直接的靶向藥物非常困難。
打個比方，一個提前終止導(dǎo)致的抑癌基因突變，也就是說已經(jīng)沒有了這個基因翻譯的功能蛋白了，還能有什么藥物能夠去阻斷呢？現(xiàn)在更多的是在信號通路的上下游想辦法，找相應(yīng)的藥物靶點。
TP53作用機制示意圖
針對TP53基因突變的藥物
目前，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)任何針對TP53的靶向藥物，針對TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處于臨床試驗早期，這些藥物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。此外，還有研究攜帶TP53突變的癌細胞對Aurora A激酶抑制劑Alisertib敏感，該藥用于治療非小細胞肺癌的研究正處于臨床II期研究中。
TP53基因相關(guān)的靶向藥物
以上的靶向藥物僅限于參考，但是需要明確的是，目前TP53基因突變確實是沒有靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對不同的位點。
如APR-246是針對TP53基因的三個熱點突變R273、R175和R248，如果是一個失活突變，或者不是這三個位點，那么選擇參加這種藥物的臨床試驗收益可能會打折扣。當(dāng)然MK-1775這個藥物是這對TP53基因失活突變的。
對于這些藥物，我們一起期待它們的臨床試驗結(jié)果，及早上市。
