川崎病(Kawasaki Diseases, KD)又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征(Mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS)，是一種主要發(fā)生在5歲以下嬰幼兒的急性發(fā)熱出疹性疾病，患兒發(fā)病時(shí)伴全身性血管炎，所以屬血管炎綜合征。自1967年日本醫(yī)生川崎富作首次報(bào)道以來(lái)，該病在世界范圍內(nèi)都有報(bào)道，日本、美國(guó)、加拿大、臺(tái)灣和北京的流行病學(xué)研究均顯示該病發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)，已經(jīng)成為北美和日本兒童后天心臟病的主要病因，在我國(guó)也是兒科的心血管系統(tǒng)常見(jiàn)病之一。湖南省兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科王祥
一、簡(jiǎn)史
自1967年日本醫(yī)生川崎富作（Tomisaku Kawasaki） 首次用日文文獻(xiàn)報(bào)道了自1961年~1967年的50例與其他小兒發(fā)熱性疾病表現(xiàn)不同的疾病，稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征，起初認(rèn)為是一種良性疾病。直到1965年，病理醫(yī)生Noboru Tanaka首次發(fā)現(xiàn)因?yàn)槠つw粘膜淋巴結(jié)綜合征死亡的患兒心臟冠狀動(dòng)脈內(nèi)有血栓存在，表明MCLS可能是一種引起患兒致死的嚴(yán)重疾病[3]。1970年Itsuzo Shigematsu等進(jìn)行了日本第一次全國(guó)川崎病普查[3]，發(fā)現(xiàn)10例<2yr的患兒在癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)死亡，進(jìn)一步證明mcls是一種因?yàn)樾呐K受累導(dǎo)致患兒死亡的疾病。1976年美國(guó)hawaii大學(xué)的maria melish在日本外首次報(bào)道了16例mcls患兒[4]。此后，該病在世界范圍內(nèi)都有報(bào)道，稱為“川崎病”。另外，有人認(rèn)為在川崎發(fā)現(xiàn)川崎病之前，實(shí)際上這個(gè)病已經(jīng)存在，1977年landing="" bh和larson="" ej[5]檢查一個(gè)1870年因“scarlatinal="" dropsy”死亡的7歲男孩，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈有3個(gè)瘤樣擴(kuò)張，內(nèi)有血栓形成，類似kd,="" 那時(shí)稱“結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎”（infantile="" periarteritis="">
二、病因和發(fā)病機(jī)制
川崎病的病因至今不清，但臨床和流行病學(xué)資料支持該病的病因可能為感染因素。第一，該病臨床5個(gè)主要表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、手掌紅腫、眼結(jié)膜充血均類似感染性疾病，有時(shí)與腺病毒感染、猩紅熱等感染性疾病較難鑒別，該病有明顯的自限性，而且復(fù)發(fā)率很低，支持感染性疾?。坏诙?，在多數(shù)地區(qū)有明顯的冬/春發(fā)病高峰；第三、每次流行都有一個(gè)明顯的起始地；第四，年齡發(fā)病高峰，既嬰幼兒發(fā)病多，成人及3個(gè)月以下小兒少支持似乎一種可以通過(guò)胎盤的抗體在起作用，小兒嬰兒可以從母親得到抗體，而成人多數(shù)因?yàn)殡[性感染而產(chǎn)生了免疫力。但是，近30多年來(lái)很多學(xué)者篩選了無(wú)數(shù)種微生物的感染證據(jù)，但至今未得到陽(yáng)性結(jié)果。最初用標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌、病毒等未能自患兒體液分離到相關(guān)的病原體，用患兒體液接種動(dòng)物也不能復(fù)制該病。后來(lái)，用現(xiàn)代的分子技術(shù)試圖從肺病患者或恢復(fù)期患兒探察病原體相關(guān)核酸的方法也未得到陽(yáng)性結(jié)果。最近研究集中到細(xì)菌毒素作為一種超抗原誘發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致該病，但結(jié)果仍然爭(zhēng)議很大，有些研究得到了陽(yáng)性結(jié)果的支持，發(fā)現(xiàn)川崎病患兒外周血Vβ-T細(xì)胞受體水平升高，可能與超抗原發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但另外的研究有不能重復(fù)出這些結(jié)果。有研究表明，川崎病患兒的淋巴細(xì)胞調(diào)亡與正常對(duì)照不同，提示免疫參與了該病的發(fā)病。
因?yàn)榇ㄆ椴≡趤喴崛巳喊l(fā)病率顯著高于白種人群，進(jìn)而推測(cè)該病可能與遺傳基因有關(guān)，但至今未發(fā)現(xiàn)某些人類白細(xì)胞相關(guān)抗原等與該病有關(guān)。有學(xué)者研究不同種族川崎病患兒分類免疫球蛋白相關(guān)抗原提示某些相關(guān)基因在日本人群中出現(xiàn)率較白種人高，提示在免疫球蛋白基因方面似乎亞裔人群有容易發(fā)生該病的危險(xiǎn)性[7]。
最近有學(xué)者試圖通過(guò)先找到一種診斷該病的生化標(biāo)志物，通過(guò)該途徑找到病因。這種想法是從E-B病毒發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中受到的啟發(fā)，在人類發(fā)現(xiàn)E-B病毒之前，先找到了診斷該病毒感染的方法，就是嗜異凝集實(shí)驗(yàn)，隨后分離到了病毒。在川崎病患兒中如果真地能找到一種這樣的生化標(biāo)志物，不但有利于發(fā)現(xiàn)病因，更有利于疾病的早期治療。實(shí)際上有學(xué)者已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)一種金屬蛋白酶是否可以特異性地診斷該病，結(jié)果有待證明。[67]
三、病理改變
死亡病例病理檢查發(fā)現(xiàn)，川崎病的病理改變主要表現(xiàn)為全身非特異性的血管炎癥，病程可以分成4個(gè)階段48,49：第一階段(0~9 天)，以小動(dòng)脈周圍炎為特征，此階段可見(jiàn)心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎癥及房室傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥；第二階段(12~25 天)，以中型有肌層動(dòng)脈的全血管炎伴動(dòng)脈瘤形成及血栓為特征，此階段也可見(jiàn)到心包炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎和瓣膜炎癥；第三階段(28~31 天), 表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈和其它中型動(dòng)脈的內(nèi)皮增生，血管壁的急性炎癥反應(yīng)消退；第四階段(40 天以后)，可見(jiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜斑痕形成，部分血管狹窄。
川崎病的血管炎與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)有關(guān)，Leung等首次發(fā)現(xiàn)川崎病患兒循環(huán)性CD8+ 抑制/細(xì)胞毒性T 細(xì)胞減少，而循環(huán)性自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白的激活的B 細(xì)胞增多50。Furukawa 等51,52發(fā)現(xiàn)發(fā)病急性期外周血單核細(xì)胞被激活，免疫系統(tǒng)中大量炎性細(xì)胞因子激活53-55，參與了動(dòng)脈炎的發(fā)病過(guò)程。有些研究證明細(xì)胞炎性因子的激活過(guò)程有基因的調(diào)空，可能是不同人群患病率不同的原因56,57。
四、臨床表現(xiàn)及診斷
川崎病主要有6個(gè)方面的表現(xiàn)（表1）
表1川崎病的六大主要癥狀
1、發(fā)燒持續(xù)5天以上(含經(jīng)治療5天以內(nèi)退燒的情況)
2、雙眼結(jié)膜充血
3、唇和口腔的變化，口唇發(fā)紅、草莓舌、口腔和咽喉粘膜彌漫性充血
4、多形性皮疹
5、四肢末端變化，（急性期）手足硬性腫脹、掌陌及指趾端充血
（恢復(fù)期）指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮
6、急性期出現(xiàn)非化膿性頸部淋巴結(jié)腫脹
臨床可以根據(jù)6大主要表現(xiàn)進(jìn)行臨床診斷，但直到現(xiàn)在沒(méi)有特異性的確診指標(biāo)或檢查。因?yàn)楸静〉念A(yù)后好壞與冠狀動(dòng)脈的損害發(fā)生與否和程度有關(guān)，所以一旦確診或者懷疑患有該病，應(yīng)及時(shí)正確判斷是否發(fā)生了冠狀動(dòng)脈病變，及時(shí)近早治療。以下分述該病癥狀。
1、5天以上持續(xù)發(fā)熱，占全部患者的94~100%，上呼吸道感染等疾病一般在3天之內(nèi)就會(huì)退熱，川崎病一般都要發(fā)燒5天以上，其間如果有其他主要癥狀并存，就可以確診或懷疑為川崎病。發(fā)熱多可高達(dá)38度以上甚至40度，熱型多為馳張熱或稽留熱。與上呼吸道感染相比，發(fā)病初期患者一般狀態(tài)不佳，食欲不振，精神不好，多數(shù)在發(fā)病時(shí)就比較嚴(yán)重。
2、雙眼球結(jié)膜充血，占全部患者的86~90%，雙眼結(jié)膜充血，但沒(méi)有眼部的分泌物，口唇干燥發(fā)紅。
3、口唇和口腔表現(xiàn)：口唇紅腫潮濕占90%，楊梅舌占77%，口腔粘膜彌漫性發(fā)紅占90%，口唇皸裂、楊梅舌，不出現(xiàn)水皰、膿皰、潰瘍和偽膜。
4、頸部淋巴結(jié)腫大，占60~70%，該癥狀是所有主要癥狀當(dāng)中出現(xiàn)頻率最低的一個(gè)，2歲以下的患兒出現(xiàn)的比例可以低到50%，很多2歲以下患兒不出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。頸部淋巴結(jié)腫大的癥狀與進(jìn)行性的發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn)或在發(fā)熱之前出現(xiàn)，逐漸腫大到雞蛋大小，患兒因?yàn)轭i部淋巴結(jié)痛而引起注意，但其特征是非化膿性腫大。
5、多形性皮疹，占91~92%, 皮疹呈現(xiàn)多形性，沒(méi)有水皰或痂皮。紅斑或者是漸漸消退，或者是形成更大的斑，像地圖一樣。另外一個(gè)早期診斷的關(guān)鍵臨床表現(xiàn)是“BCG接種部位出現(xiàn)紅斑”，即在發(fā)熱的同時(shí)，其他部位出現(xiàn)皮疹之前，在卡介苗接種部位出現(xiàn)顯眼的紅斑。這一臨床表現(xiàn)與卡介苗接種的時(shí)間有關(guān)。接種后4-6個(gè)月內(nèi)發(fā)病的患者出現(xiàn)該紅斑的比例最高，接種3年后再發(fā)生本病的比例為0。
6、四肢末端的變化，急性期掌心和腳心出現(xiàn)紅斑占87~95%,硬腫占75~76%; 恢復(fù)期手指和腳趾尖開(kāi)始片狀脫皮(94~95%),與其他主要癥狀先后出現(xiàn)，手心和腳心紅腫，如同凍瘡一樣硬腫。發(fā)病的第10天到15天，開(kāi)始出現(xiàn)手指和腳趾的片狀脫皮。
以上的6個(gè)主要癥狀中只要出現(xiàn)5個(gè)就可以診斷為本病。另外,如果上述的6個(gè)癥狀中只出現(xiàn)4個(gè)癥狀,但通過(guò)超聲心動(dòng)檢查或心血管造影檢查證實(shí)了冠狀動(dòng)脈瘤(或者動(dòng)脈擴(kuò)大),在除外其它疾病的基礎(chǔ)上,可確診為本病。
川崎病的其它癥狀和體征包括:
1、心血管: 聽(tīng)診體征(心臟雜音、奔馬律、心音弱)、心電圖的變化(PR、QT間期延長(zhǎng)、異常Q波、QRS低電壓、ST-T波改變)、心律不齊、胸部X光片心影增大、超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)改變(心包積液、冠狀動(dòng)脈瘤)、心肌缺血癥狀、末梢動(dòng)脈瘤(腋窩等處)。
2、消化系統(tǒng): 腹瀉、嘔吐、腹痛、膽囊腫大、麻痹性腸梗阻、輕度黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶值上升。
3、血液: 白血球增多、伴核左移,血小板增多,血沉加快、CRP陽(yáng)性、低白蛋白血癥、。α2球蛋白增加、輕度貧血。
4、尿: 蛋白尿、沉渣中白血球增多。
5、皮膚: BCG接種部位發(fā)紅結(jié)痂、小膿皰、指甲出現(xiàn)橫溝。
6、呼吸系統(tǒng): 咳嗽、流鼻涕、肺野出現(xiàn)異常陰影。
7、關(guān)節(jié): 疼痛、腫脹。
8、神經(jīng): 腦脊液中單核細(xì)胞增多、驚厥、意識(shí)障礙、面神經(jīng)麻痹、四肢麻痹。
五、發(fā)病率
發(fā)病率在世界各地差別較大，日本5歲以下兒童年發(fā)病率平均為90~112/10萬(wàn)，美國(guó)8.0~47.7/10萬(wàn)，英國(guó)、加拿大、澳大利亞等國(guó)為3.6~3.7/10萬(wàn)，香港1984-1994年川崎病發(fā)病率為25.4/10萬(wàn)，我們?cè)诒本?995-1999年調(diào)查的平均發(fā)病率為22.9/10萬(wàn)，亞裔人種發(fā)病率顯著高于其它人種。
六、心血管并發(fā)癥
川崎病急性期發(fā)熱等癥狀經(jīng)適當(dāng)治療可以恢復(fù)，但該病合并心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，以冠狀動(dòng)脈改變最常見(jiàn)，發(fā)生率達(dá)20~25%，雖經(jīng)丙種球蛋白等治療發(fā)生率降低到8%左右，且大部分患者冠狀動(dòng)脈損害處亞臨床狀態(tài)，但有一部分病人在急性期發(fā)生心肌炎或冠狀動(dòng)脈瘤血栓形成、破裂導(dǎo)致心肌梗塞而死亡；部分病人發(fā)病后期冠狀動(dòng)脈管壁狹窄，發(fā)生缺血性心臟病，引起病人致死或致殘；另外，冠狀動(dòng)脈損害還可能是未來(lái)發(fā)生動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因子之一，嚴(yán)重危害患者的身心健康。
大多數(shù)輕度冠狀動(dòng)脈瘤(擴(kuò)大)在第發(fā)病30~60天以內(nèi)內(nèi)徑恢復(fù)正常，又稱退縮，主要原因是內(nèi)膜肥厚所致。大多數(shù)中度冠狀動(dòng)脈瘤在發(fā)病的第1~2年內(nèi)退縮,但有一部分可轉(zhuǎn)變?yōu)楠M窄。重度冠狀動(dòng)脈瘤也稱巨大冠狀動(dòng)脈瘤,其大多數(shù)由于血栓形成或者內(nèi)膜增厚而轉(zhuǎn)化為狹窄或閉塞性病變。最后動(dòng)脈狹窄或死亡的患兒占總數(shù)的1-3%。70年代病死率約為2%,最近因治療管理加強(qiáng)而降低至0.1%。不出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)大的患兒也會(huì)殘留血管內(nèi)膜肥厚等后遺損害,因而具有在將來(lái)發(fā)生青年期動(dòng)脈硬化的潛在危險(xiǎn)性。
七、治療
丙種球蛋白治療對(duì)防止冠狀動(dòng)脈瘤的形成非常有效，現(xiàn)狀推薦劑量為2g/kg，要求12小時(shí)內(nèi)一次靜脈輸注。為防止冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成,可給予抗血小板藥物，如阿司匹林，開(kāi)始按30～80mg/kg分3～4次口服，熱退或2周后改3～5mg/kg，直到冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑恢復(fù)正常。輕癥患者只需要單獨(dú)使用阿斯匹林（3-5mg/kg/日）,重癥患者可并用華發(fā)令、Ticlopmine (抵克力得)等抗凝、抗血小板藥物。狹窄性病變年齡較大而且有可能會(huì)發(fā)生閉塞的患兒也可實(shí)行搭橋手術(shù)。最近，對(duì)已經(jīng)鈣化的冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔進(jìn)行旋轉(zhuǎn)刀切削的治療也越來(lái)越多。急性心肌梗塞時(shí)可使用溶栓療法。
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