2019年5月7日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告，1類創(chuàng)新藥聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚來美）通過優(yōu)先審評審批程序批準上市，用于成人改善2型糖尿病患者的血糖控制。
糖尿病治療藥物聚乙二醇洛塞那肽注射液獲批上市
聚乙二醇洛塞那肽是長效GLP-1受體激動劑，可促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，配合飲食控制和運動，單藥或與二甲雙胍聯(lián)合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市將為2型糖尿病患者提供新的治療手段。
洛塞那肽并非國內(nèi)第一個上市的GLP-1受體激動劑，此前已有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽和貝那魯肽等獲批上市，用于治療2型糖尿病。
胰高血糖素樣肽(GLP-1)可葡萄糖依賴性地促進胰島素的合成和分泌，并能減輕體重，在2型糖尿病及其相關的肥胖癥的臨床研究上倍受關注。
糖尿病和肥胖病患者的GLP-1分泌減少，且糖尿病患者分泌的GLP-1可能因糖基化而導致生理活性減弱。而且GLP-1在體內(nèi)極不穩(wěn)定, 血清半衰期僅為2min，在血漿中能迅速被二肽基肽酶IV (DPP-IV)降解，故針對GLP-1，產(chǎn)生了兩大類的降糖藥——抗DPP-IV降解的DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物。
DPP-IV抑制劑和GLP-1類似物藥理作用
GLP-1類似物通過激動GLP-1受體（GLP-1R）, 激活cAMP依賴的PKA信號通路來促進胰島素釋放，同時也可以抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素來降低血糖，患者不易發(fā)生低血糖。
在胰腺β細胞中，GLP-1受體增加胰島β細胞的再生，抑制β細胞的凋亡，刺激葡萄糖濃度依賴性胰島素分泌, 降低胰高血糖素的釋放，只有當血漿葡萄糖水平高于正?？崭寡獫{水平上述情況才會發(fā)生。在胃腸道中，GLP-1受體可以通過與其激動劑結(jié)合，抑制胃腸道的蠕動和胃液分泌，延遲胃排空，從而推遲從腸道吸收營養(yǎng)物質(zhì)，從而減少餐后血糖波動。
所以，GLP-1受體激動劑對于糖尿病，尤其是2型糖尿病的治療提供了新方向。下面就國內(nèi)已上市的幾種GLP-1受體激動劑作簡單介紹。
艾塞那肽（exenatide）的通用名為百泌達（Byetta），由禮來和Amylin制藥公司共同研發(fā)推廣，2005年4月29日美國FDA批準在美國上市銷售，用于那些通過服用常用口服藥而仍然無法控制血糖的2型糖尿病患者。2006年11月，百泌達獲得了歐盟的銷售許可。2009年5月，美國禮來公司正式宣布，其研發(fā)的新型糖尿病治療藥物百泌達（Byetta，艾塞那肽注射液），獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局進口藥品許可證批準。
艾塞那肽（百泌達）
艾塞那肽作為新型糖尿病治療藥物，幫助成千上萬的2型糖尿病患者改善血糖控制水平，同時降低其低血糖和體重增加的風險。
艾塞那肽（百泌達）是首個獲批的2型糖尿病新型治療法——GLP-1受體激動劑，與天然GLP-1具有53%的同源性。它具有各種獨特的益處，一方面可以模擬人體內(nèi)自然分泌的激素，從而幫助人體調(diào)節(jié)血糖水平，而且在患者不需要的時候，就會停止這種作用。另一方面可以恢復人體對制造胰島素的β細胞的第一時相分泌。第一時相分泌指的是由攝取食物而引發(fā)的胰島素分泌，而對于2型糖尿病患者而言，在患病初期就已經(jīng)喪失了這種反應能力。
利拉魯肽（liraglutide）的商品名為諾和力，是由諾和諾德開發(fā)的第二個被批準應用的GLP-1受體激動劑，于2014年9月獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，與天然GLP-1有97%的同源性。
利拉魯肽（諾和力）
利司那肽（lixisenatide）的商品名為利時敏，是由賽諾菲·安萬特和丹麥生物制藥公司Zealand Pharma共同研發(fā)的于2013年2月被EM A授予上市許可證。利司那肽是一種獨特的短效GLP-1受體激動劑，雖然其半衰期短于長效GLP-1受體激動劑，但一天僅需一次注射，原因在于利司那肽與GLP-1受體親和度高，另外，可顯著抑制胃排空，因此于餐時作用顯著，降低三餐PPG，可作為餐時胰島素的替代，具有廣闊的使用前景。
賽諾菲糖尿病藥物
貝那魯肽是首個國產(chǎn)糖尿病創(chuàng)新藥GLP-1類藥物（也是國內(nèi)唯一一個GLP-1創(chuàng)新藥），商品名為誼生泰，于2017年獲批上市。這是中國糖尿病治療領域第一個創(chuàng)新藥，由上海仁會生物歷經(jīng)17年研發(fā)。是一款降糖效果顯著，無低血糖風險，同時減重作用顯著、又有心血管獲益的新型糖尿病藥物。
作為全球首個氨基酸序列與人源完全一致的GLP-1類藥物，貝那魯肽餐時給藥、與人體GLP-1全同源的獨特作用機制、對肥胖合并餐后高血糖的2型糖尿?。═2DM）患者的顯著療效，以及更加適合國人的優(yōu)勢，使其成為糖尿病治療藥中的新銳，受到越來越多醫(yī)生和患者的認可和關注，并被《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》推薦為臨床常用GLP-1制劑。
此外，艾塞那肽微球（商品名：百達揚）與2018年1月2日在我國獲批上市，每周只需注射一次，用于2型糖尿病成人患者使用一個或多個口服藥物且控制飲食和鍛煉后仍無法控制血糖，幫助其改善血糖控制。該藥也是中國首次獲批的一周一次的 GLP-1 靶點降糖藥。
艾塞那肽微球（百達揚）
此次獲批上市的聚乙二醇洛塞那肽注射液是派格生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物——長效GLP-1受體激動劑PB-119（聚乙二醇化艾塞那肽注射液），在美國和中國同步開展臨床試驗。通過在艾塞那肽基礎上進行聚乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。
GLP-1受體激動劑作為新一代降糖藥，其降糖效果僅次于胰島素，具有降糖效果強、低血糖風險低、起到減肥效果和使心血管獲益等多重優(yōu)勢，臨床應用前景廣闊。隨著對GLP-1受體激動臨床療效的更深入地了解，國內(nèi)外多個2型糖尿病防治指南與共識不斷強調(diào)并提升其在臨床治療的地位與重要性。
國內(nèi)外已上市GLP-1受體激動劑
但是，GLP-1受體激動劑類藥物也不是十全十美的，也有一定的不良反應。GLP-1受體激動劑的常見不良反應為惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道癥狀，主要見于治療初期，并且在10%~50%的患者中持續(xù)出現(xiàn)。這些不良反應可隨治療時間的延長逐漸減輕。GLP-1受體激動劑引起低血糖的風險很小，但是當GLP-l受體激動劑與已知引起低血糖的治療糖尿病藥物（如基礎胰島素、磺酰脲類、格列奈類）合用時，可能會發(fā)生低血糖事件。
總之，從糖尿病治療的角度看，GLP-1受體激動劑是非常理想的糖尿病治療藥物，市場潛力巨大，國內(nèi)外已有多家藥企在奮起直追，相信未來會有更多的新型藥物上市。
