本期概覽

1.SA. Rosenberg 終止新生抗原 mRNA臨床試驗 

2.NMPA規(guī)范生物制品注冊分類 

3.新生抗原促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展 

4.2020 Q1新生抗原領(lǐng)域國外公司要聞

1.Steven Rosenberg終止新生抗原臨床試驗

  4月24日，Clinical Trials更新顯示，美國國立癌癥研究所（NCI）終止了基于新生抗原的mRNA腫瘤疫苗的臨床試驗。

  該臨床研究編號NCT03480152，全稱為“評估基于mRNA的新生抗原個性化癌癥疫苗安全性和免疫原性的I/II期試驗”，由美國國立癌癥研究院（NCI）于2018年3月29日發(fā)起，原計劃入組5名患者，信息顯示于2019年11月25日完成臨床研究。值得關(guān)注的是，該研究的發(fā)起人是的享譽(yù)腫瘤治療領(lǐng)域的免疫泰斗Steven Rosenberg博士，疫苗的生產(chǎn)方則是在COVID-19疫情發(fā)生后，快速反應(yīng)進(jìn)行mRNA疫苗研發(fā)的Moderna公司。

  作為I/II期臨床試驗，該研究的主要目的是驗證mRNA疫苗是否安全，以及是否可以使轉(zhuǎn)移性黑色素瘤縮小，主要招募18-70歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤或上皮癌的患者。

臨床試驗方案流程設(shè)計如下：

1.患者接受腫瘤手術(shù)切除，隨后進(jìn)行WES和RNA測序鑒定表達(dá)的突變，準(zhǔn)備細(xì)胞和制定治療方案；

2.通過高通量免疫學(xué)方法，使用覆蓋所有突變表位的長肽和串聯(lián)小基因，從TIL中鑒定出免疫原性新生抗原；

3.根據(jù)WES和RNA測序?qū)⑦x擇15種預(yù)測的新生抗原；

4.由ModernaTX，Inc.生產(chǎn)和提供mRNA疫苗；

5.患者接受含免疫原性的mRNA疫苗；mRNA疫苗將每2周一次，通過肌肉注射（IM）4個周期為一療程?；颊呖梢越邮艿诙€療程，總共八個周期；

6.每兩周隨訪一次，持續(xù)監(jiān)測患者血液循環(huán)中新抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。

主要納入標(biāo)準(zhǔn)：

1.轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，胃腸道或泌尿生殖道癌，且至少有一個可切除的病灶。只有患有轉(zhuǎn)移性胃腸道癌的患者才有資格參加研究的第一階段?；加修D(zhuǎn)移性黑色素瘤，胃腸道或泌尿生殖道癌的患者將有資格參加研究的II期部分。

2.直徑小于1厘米且無癥狀的3個或更少的腦轉(zhuǎn)移患者是合格的。

3.至少采用一線標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療或已證明有效的二線治療進(jìn)行先前治療，包括：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者：接受檢查點抑制劑作為一線治療等；

主要結(jié)果指標(biāo):

1.對治療有臨床反應(yīng)（完全緩解 部分緩解）的參與者人數(shù)[時間范圍：最多12個月]

——4名接受治療的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（此可能為導(dǎo)致臨床試驗終止的重要原因）

2.可能與治療有關(guān)的非嚴(yán)重不良事件的數(shù)量[時間范圍：在治療期間以及首次隨訪評估后（最多第二次隨訪評估）最多30天]
——接受0.39mg劑量的2名出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良反應(yīng)事件；

次要成果指標(biāo)：

抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量增加的參與者數(shù)量[時間范圍：上次疫苗接種后約2周]

——4名受試者的特異性T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量均增加；

其他成果指標(biāo)：

1.不論歸因如何，均具有非嚴(yán)重不良事件的參與者人數(shù)[時間范圍：簽署日期為研究結(jié)束之日的治療同意書，大約11個月零4天。]

2.劑量限制毒性數(shù)（DLT）[時間范圍：首次接種后最多21天]

3.最大耐受劑量（MTD） [時間范圍：首次接種后最多21天]

——沒有參與者在這項研究中經(jīng)歷嚴(yán)重的不良事件，也沒有進(jìn)行II期研究和MTD研究；

該臨床研究完整的試驗方案設(shè)計和數(shù)據(jù)分析資料在公眾號內(nèi)

回復(fù)“NCT03480152臨床試驗研究報告”即可下載。

報告中提到臨床試驗的整個流程，包括疫苗制備過程中，從TIL收獲到免疫原性表位鑒定的平均周轉(zhuǎn)時間為7-14周。

2.NMPA發(fā)布生物制品注冊分類征求意見稿

   4月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了7個生物制品注冊及變更相關(guān)配套文件的征求意見稿，公眾可于2020年5月30日前反饋意見或建議。這7個文件包括《生物制品注冊分類及申報資料要求》《已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《生物制品注冊受理審查指南（第一部分預(yù)防用生物制品）》《生物制品注冊受理審查指南（第二部分治療類生物制品）》《生物制品注冊受理審查指南（第三部分按生物制品管理的體外診斷試劑）》以及《生物制品變更審查指南》。

  生物制品注冊在2020新版《藥品注冊管理辦法》中已明確按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進(jìn)行分類。在此次發(fā)布的《生物制品注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》中，則對預(yù)防用生物制品（疫苗）、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑進(jìn)行分別的表述。生物制品按新藥程序申報注冊；體外診斷試劑以及肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按規(guī)定免做臨床試驗的，可以直接提出上市申請。注冊分類應(yīng)根據(jù)申報注冊時制品所處的成熟程度進(jìn)行界定，審評過程中不再更改。

  治療用生物制品按照按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD》（以下簡稱CTD）撰寫申報資料。同時，由于生物制品不斷發(fā)展創(chuàng)新以及申報的階段性，申報資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合CTD格式要求外，還應(yīng)符合不斷更新的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。如果認(rèn)為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，需提出支持的充分依據(jù)。

征求意見稿資料可以在公眾號

回復(fù)“生物制品注冊分類征求意見稿”即可下載。

3.腫瘤新生抗原促進(jìn)胰腺癌疾病進(jìn)展

  近日，華盛頓大學(xué)的Samarth Hegde和David DeNardo等研究發(fā)現(xiàn)，在一般腫瘤中會促進(jìn)抗癌免疫，抑制腫瘤進(jìn)展的腫瘤新生抗原，到了胰腺癌中卻會讓腫瘤進(jìn)展得更快。究其原因在于，胰腺癌中呈遞抗原的DC細(xì)胞數(shù)量稀少，不能引起腫瘤免疫反應(yīng)，反倒讓Th17細(xì)胞分泌IL-17改造腫瘤微環(huán)境，便于腫瘤生長轉(zhuǎn)移。

  不過，找到了進(jìn)展原因就可以有針對性的解決問題——研究人員使用Flt3L增加DC數(shù)量，不過到了晚期腫瘤中，光靠Flt3L就不夠了。研究人員又使用CD40抗體增強(qiáng)DC功能，通過放療充分釋放腫瘤抗原。這種三聯(lián)治療成功讓大多數(shù)小鼠體內(nèi)的胰腺癌消退，這一研究發(fā)表在Cancer Cell上。

  起初，研究人員選用了自發(fā)性胰腺癌的KPC小鼠。這種小鼠選擇性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因，在兩三個月內(nèi)幾乎都會發(fā)展出胰腺癌。不過，KPC小鼠的腫瘤，很少發(fā)生額外的突變，缺少腫瘤新生抗原。為了讓研究所用的小鼠模型跟人類患者更為相似，研究人員又向小鼠的腫瘤中引入了雞卵清蛋白（OVA）作為腫瘤新生抗原。引入了新生抗原后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌早期，小鼠腫瘤中浸潤的淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯增多，腫瘤和周圍的淋巴結(jié)里也出現(xiàn)了大量OVA特異性的T細(xì)胞，血液中也出現(xiàn)了抗OVA的抗體。引入的新生抗原產(chǎn)生了明顯的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。不過對新生抗原的免疫似乎沒能抑制住腫瘤的生長，反倒讓腫瘤進(jìn)展的更快了。

  引入了新生抗原的小鼠，上皮內(nèi)瘤變區(qū)域顯著增多，病變程度更高，腫瘤細(xì)胞增殖更快。相比沒引入新生抗原的小鼠，引入新生抗原反倒增加了腫瘤的肝轉(zhuǎn)移，縮短了小鼠生存期。研究顯示，引入新生抗原后，小鼠胰腺癌里膠原沉淀增多，α-平滑肌動蛋白陽性纖維密度增加，有絲分裂相關(guān)信號上調(diào)，炎性途徑激活。同時，EGFR配體和粒細(xì)胞趨化因子增多，惡性細(xì)胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加。也就是說，引入的新生抗原改變了腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。研究人員又向自發(fā)性肺癌小鼠腫瘤中引入了同樣的新生抗原OVA。這次的結(jié)果很符合預(yù)期，引入新生抗原讓肺癌小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)減少，疾病機(jī)制放慢，抑制了腫瘤生長。接下來，研究人員又嘗試對這些小鼠進(jìn)行了免疫治療。免疫檢查點抑制劑，無論是PD-1單抗還是CTLA-4單抗，都對腫瘤無效。不過過繼OVA特異性T細(xì)胞，再加上IL-2的輔助，卻成功抑制了腫瘤生長，延長了小鼠生存期。

4.2020 Q1新生抗原領(lǐng)域國外公司要聞