林曉毅
廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，副主任醫(yī)師，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)創(chuàng)傷學(xué)分會(huì)青年委員，福建省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨科分會(huì)足踝組青年委員，福建省海峽腫瘤防治科技交流協(xié)會(huì)委員
【抗骨質(zhì)疏松藥物之雙膦酸鹽】
一、藥物特點(diǎn)
其具有兩個(gè)短側(cè)鏈(R1和R2)，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同決定了雙膦酸鹽與骨骼結(jié)合的強(qiáng)度、骨骼的分布以及停止治療后其在骨骼中停留的時(shí)間。
R1側(cè)鏈決定骨結(jié)合親和力，決定了雙膦酸鹽分子在體內(nèi)能否迅速而選擇性地結(jié)合到骨基質(zhì)表面。
R2側(cè)鏈決定生物活性，對(duì)其抗骨質(zhì)吸收的強(qiáng)度起著重要作用。
側(cè)鏈中若含有氮原子，可顯著增加雙膦酸鹽藥物活性。
二、作用機(jī)制
在組織水平，雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，能夠牢固的結(jié)合到骨表面。
在細(xì)胞水平，被破骨細(xì)胞攝取，從而抑制破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。
在分子水平，抑制法尼基焦磷酸（ FPP ）合成酶為主的多種酶的合成，引起破骨細(xì)胞代謝功能受阻，活性下降及細(xì)胞凋亡。
福善美、福美加臨床用藥專家指導(dǎo)意見，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志[J]，2012(8)
三、雙膦酸鹽在骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用
章振林，夏維波，金小嵐，等.骨質(zhì)疏松診治進(jìn)展及分級(jí)診療制度之討論，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志[J]，2016(11):928-934
陶天遵，邱貴興，朱漢民，等.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療與預(yù)防，中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志[J],2015(5 ):377-384.
四、雙膦酸鹽藥物的發(fā)展
第一代：不含氮雙膦酸鹽：伊替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、替魯膦酸鈉。
第二代：含氮雙膦酸鹽：帕米膦酸鈉。
第三代：具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽：阿倫膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸等。
第三代雙膦酸鹽藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為在保留氨基中氮原子的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步延長(zhǎng)側(cè)鏈長(zhǎng)度或引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其抗骨吸收作用更強(qiáng)。
五、使用注意事項(xiàng)
胃腸道不良反應(yīng)
1.胃腸道不良反應(yīng)
口服雙膦酸鹽后少數(shù)患者可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，包括上腹疼痛、反酸等癥狀。有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎者、功能性食管活動(dòng)障礙者口服藥慎用。為了避免消化道不良反應(yīng)可靜脈給藥。
口服雙膦酸鹽應(yīng)于早晨空腹給藥，以避免對(duì)食管和胃的刺激，建議用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分鐘內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料，如在藥療中發(fā)生咽痛、吞咽痛和胸痛，應(yīng)及時(shí)治療。
不能站立或坐直至少30min者禁口服雙膦酸鹽。
與抗酸藥、鐵劑或含2價(jià)金屬離子的藥物合用，會(huì)降低本品的生物利用度，建議在服用二膦酸鹽后1h才可服用抗酸藥、鈣劑等。
2.一過(guò)性“流感樣”癥狀
首次口服或靜脈輸注含氮雙膦酸鹽后有1/3的病人可出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱、骨痛和肌痛等類流感樣不良反應(yīng)，多在用藥3d內(nèi)明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體抗炎藥或其他解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療。
其原因在于雙膦酸鹽通過(guò)抑制甲羥戊酸代謝的關(guān)鍵酶—法尼基焦磷酸合成酶，導(dǎo)致香葉基焦膦酸的堆積，從而使T細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，最終導(dǎo)致發(fā)熱。
主要發(fā)生于首次使用唑來(lái)膦酸鹽類藥物的患者，后續(xù)給藥過(guò)程中很少再次發(fā)生。
老年骨質(zhì)疏松癥患者在靜脈滴注唑來(lái)膦酸后容易出現(xiàn)急性發(fā)熱，其中無(wú)雙膦酸鹽藥物使用史，血清25(OH)D水平較低，年齡較高的患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱。
在使用該藥前，預(yù)防性地應(yīng)用其他雙膦酸鹽藥物（如口服阿侖膦酸鈉）和補(bǔ)充維生素D，可以降低急性發(fā)熱發(fā)生率。而對(duì)年齡較高、體質(zhì)較差的老年男性，骨質(zhì)疏松患者則應(yīng)謹(jǐn)慎使用唑來(lái)膦酸。
童露露，周琦浩，沈堅(jiān)英，等.老年男性骨質(zhì)疏松患者靜脈滴注唑來(lái)膦酸后急性發(fā)熱的相關(guān)因素分析，浙江醫(yī)學(xué)[J]，2019(14):1536-1544.
有研究提示：首次輸注唑來(lái)膦酸注射液前予以非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物處理可減少急性期反應(yīng)的發(fā)生，但并不推薦作為常規(guī)預(yù)防性使用。
陶天遵，邱貴興，朱漢民，等.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療與預(yù)防，中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志[J],2015(5 ):377-384.
3.腎臟毒性
進(jìn)入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，對(duì)于腎功異常的患者，應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注雙膦酸鹽類藥物，每次給藥前應(yīng)檢測(cè)腎功能，肌酐清除率＜35ml/min或血肌酐>5mg/dL（或>442umol/L）者患者禁用。
章振林.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療藥物及療效隨訪原則，上海醫(yī)藥[J]，2013(9):1-5.
高濃度快速注入時(shí)，在血液中可能與鈣螯合形成復(fù)合物導(dǎo)致腎衰竭。緩慢注射2-4h，可有效避免上述不良反應(yīng)出現(xiàn)。
靜脈輸注唑來(lái)膦酸的時(shí)間應(yīng)不少于15min。伊班膦酸鈉靜脈輸注時(shí)間不少于2h。囑患者多喝水。靜注前充分水化，液體量不得<250ml。
對(duì)肌酐清除率<35ml/min的老年骨質(zhì)疏松患者，可在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上，依據(jù)患者病情考慮使用活性維生素D及類似物和維生素K2（1B）。
馬遠(yuǎn)征，王以朋，劉強(qiáng)，等.中國(guó)老年骨質(zhì)疏松診療指南(2018)，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志[J]，2019,(39).
4.下頜骨壞死（ONJ）
雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見。絕大多數(shù)（超過(guò)90%）發(fā)生于惡性腫瘤患者應(yīng)用大劑量注射雙膦酸鹽以后，以及存在嚴(yán)重口腔疾病的患者，如嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)等。
對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)的患者,不建議使用該類藥物（正在使用者可停藥半年以后或待骨吸收生化標(biāo)志物水平達(dá)到正常后再施行手術(shù)，且手術(shù)后至少停用雙膦酸鹽類藥物3個(gè)月）。
5.非典型股骨骨折（AFF）
在使用雙膦酸鹽患者中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低（3.2～50例/10萬(wàn)人年），一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停止使用雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物。
骨今中外
六、禁忌證
七、療程
馬遠(yuǎn)征，王以朋，劉強(qiáng)，等.中國(guó)老年骨質(zhì)疏松診療指南(2018)，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)雜志[J]，2019,(39).
八、常用藥物
1.阿侖膦酸鈉
福善美、福美加臨床用藥專家指導(dǎo)意見，中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志[J]，2012(8)
李佩芳，寧寧.唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展.華西藥學(xué)雜志[J],2016,31(4):436-438.
2013年《香港骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)-香港絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松臨床管理指南》指出
張萌萌.雙膦酸鹽的今昔與思考,中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志[J],2017,23(3):381-386.
入院日起常規(guī)口服羅蓋全、鈣爾奇D。
羅蓋全，0.25ug，每日一次，飯后口服;
鈣爾奇D，0.6g/d，每晚睡前口服。
靜點(diǎn)唑來(lái)膦酸之后可能會(huì)引起發(fā)熱、骨痛的處置：
大量飲水；
解熱鎮(zhèn)痛藥：注射用賴氨匹林，每次0.9g（100ml）。
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