腦瘤占所有腫瘤的1.4%，其治療選擇和生存結果因腦腫瘤的類型而異。化療、放療和神經(jīng)外科手術的治療進展提高了腦腫瘤患者的生存率，然而，高級別膠質瘤、髓母細胞瘤和彌漫性腦橋膠質瘤等惡性腫瘤的預后令人沮喪，仍存在著不小的復發(fā)可能，缺乏有效的治療手段。

腫瘤異質性以及腦腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)和抑制抗腫瘤免疫的能力使得包括手術、放療和化療在內(nèi)的積極治療方案收效不佳；此外，血腦屏障是治療的另一個主要限制，它阻止了大多數(shù)靶向藥物全身遞送到腦部腫瘤部位，這導致腦瘤的治療困難重重。

迄今為止，大量研究表明，在許多實體瘤中，有大量的腫瘤浸潤NK細胞與良好的預后有關。此外，NK細胞可穿越血腦屏障，遷移到腦部腫瘤組織中。這使得基于NK細胞腦腫瘤療法成為研究方向之一。

2023年2月15日，一項最新發(fā)表在Nature子刊《Precision Oncology》上的綜述文章，詳細回顧了神經(jīng)腫瘤學中當前和正在進行的基于NK細胞的臨床試驗。

腦腫瘤微環(huán)境導致NK細胞失活

IL-2/IL-15/HSP70可活化NK細胞

在腦腫瘤微環(huán)境中，NK細胞常常會失活，特別是在放化療后。炎癥介質如轉化生長因子β（TGF-β）等會導致NK細胞失去原有功能，這一點已經(jīng)在臨床研究中被證實；與此同時，某些分子在腫瘤細胞上的表達可以抑制NK細胞的活性，例如膠質母細胞瘤細胞上表達的主要組織相容性復合物I類分子與NK細胞抑制受體結合并抑制其免疫功能。

NK細胞在腦瘤微環(huán)境失活

IL-15增加與NK細胞細胞毒性相關的分子的表達；IL-2和熱休克蛋白70（HSP70）改善體內(nèi)腫瘤部位內(nèi)的NK細胞歸巢。這表明給予IL-15 / HSP70 / IL-2處理的NK細胞可能是治療腦腫瘤時考慮的一種有前途的治療方法。通過釋放趨化因子配體5（CCL5）和X-C基序趨化因子配體1（XCL1）增加NK細胞介導的樹突狀細胞募集可以對存活產(chǎn)生積極影響。

NK細胞腦瘤環(huán)境活化策略

成人腦腫瘤：聯(lián)合治療放大NK細胞療效

復發(fā)GBM患者存活超6年

對腦腫瘤的人體研究為支持使用NK細胞進行治療提供了證據(jù)。在膠質母細胞瘤患者中，活化的CD16陽性NK細胞的存在與生存率的提高顯著相關。活化NK細胞水平的降低與從低級別腦腫瘤向高級別腦腫瘤的過渡相關，因為在低級別膠質瘤中發(fā)現(xiàn)的活化NK細胞水平高于高級別膠質瘤。

NK細胞療法主要集中在克服來自腫瘤微環(huán)境的免疫抑制信號，并通過聯(lián)合療法放大NK細胞的作用。使用在體外擴增和激活的NK細胞的過繼免疫療法已進入高級別膠質瘤患者的臨床試驗。

NK細胞治療成人腦瘤

在一項 I/IIa 期臨床試驗中，復發(fā)性膠質母細胞瘤（GBM）患者外周血單核細胞的過繼、離體擴增和活化的 NK 細胞和T淋巴細胞是安全的，中位總生存期為 22.5 個月，中位無進展生存期為 10 個月。14名患者中5名表現(xiàn)出持久的反應，并且存活了兩年以上，最久的長達6年多。

14名GBM患者的PFS和OS

另一項臨床試驗證實了NK細胞治療與mTOR抑制劑的聯(lián)用對成年復發(fā)性膠質母細胞瘤患者的安全性，在第6個月時疾病控制率為72%，其中3名患者的腫瘤消退分別持續(xù)14個月，22個月和27個月。

此外，基于CAR-NK細胞的療法的臨床試驗目前正在進行中。正在評估復發(fā)性HER92陽性膠質母細胞瘤患者顱內(nèi)注射NK-5/28.2.z CAR-NK細胞的安全性和耐受性，以確定2期試驗的最大耐受劑量（NCT03383978)。一項評估CAR-NK細胞免疫治療復發(fā)或難治性實體瘤（包括惡性膠質瘤）的試驗正在招募患者接受靶向MUC1抗原的新型特異性CAR-NK細胞（NCT02839954)。

兒童腦瘤：定制NK細胞治療高危腦瘤

6個月疾病控制率達72%

與成人腫瘤相比，兒童腦瘤其腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性較低，并且二者微環(huán)境的表型特征在分子和組織學腫瘤類型之間也有所不同，因此，有必要針對兒童腦瘤研發(fā)定制的NK細胞療法。

NK細胞治療兒童腦瘤臨床試驗

一項1期臨床研究使用NK細胞治療復發(fā)性/難治性腦腫瘤，招募21歲以下復發(fā)性/難治性髓母細胞瘤、AT/RT以及室管膜瘤患者，腦室內(nèi)輸注NK細胞，9名接受治療的患者中有8名患者病情進展，其中一名患者病情保持穩(wěn)定，證實了自身的安全性。

另一項2期STIR臨床試驗招募了所有年齡段、實體瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（復發(fā)性/難治性高危惡性腦腫瘤）患者，骨髓或外周血干細胞移植聯(lián)合Haplo-NK細胞治療，異體NK細胞的安全性良好，整個隊列的1年和2年OS分別為64%和40%，6個月時疾病控制率為72%。

總結

作為T細胞療法的替代方案，NK和CAR-NK細胞療法在實體瘤中的使用正在獲得動力。由于沒有移植物抗宿主病，加上NK細胞來源多，可擴增得到“現(xiàn)成”NK細胞產(chǎn)品，這在侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中即時可用性至關重要，因為治療不能等待生產(chǎn)延遲。

NK細胞可通過突破血腦屏障，到達腦部腫瘤部位，已有的臨床試驗顯示出一定的療效。但還需要更多的研究和臨床試驗進行論證，進一步提高NK細胞治療腦部腫瘤的療效。

參考文獻：

1.Advances in NK cell therapy for brain tumors.NPJ Precis Oncol.2023

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1.Advances in NK cell therapy for brain tumors.NPJ Precis Oncol.2023