2019年8月29-31日，第十屆亞太原發(fā)性肝癌專家會(huì)議（Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert，簡(jiǎn)稱APPLE）在日本札幌隆重舉行。大會(huì)重點(diǎn)聚焦了近年來(lái)肝癌藥物治療進(jìn)展和最新研究成果。會(huì)上，有關(guān)肝癌免疫聯(lián)合治療的臨床研究首當(dāng)其沖成為與會(huì)專家、學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)話題。本刊特邀北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科趙海濤教授在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)與我們分享免疫聯(lián)合治療領(lǐng)域最新、最熱的臨床研究成果，帶我們揭秘肝癌免疫聯(lián)合治療背后的作用機(jī)制。
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趙海濤教授：20多年來(lái)，肝癌的基礎(chǔ)和臨床研究均取得了巨大的突破，肝癌患者的治療有效率亦有了顯著提升。自2018年以來(lái)，靶向治療、免疫治療在肝癌的治療中取得了顯著進(jìn)展。
從2007年索拉非尼作為唯一的肝細(xì)胞癌（HCC）治療一線藥物開(kāi)始，肝癌靶向治療藥物崛起。到目前為止，多種治療方法被證明有效并逐漸得到應(yīng)用。多種新藥已獲得FDA的批準(zhǔn)，包括小分子靶向治療藥物，如二線藥物瑞戈非尼（regorafenib）和卡博替尼（cabozantinib），以及一線藥物侖伐替尼（lenvatinib）；美國(guó)FDA也批準(zhǔn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為HCC治療的二線藥物。此外雷莫蘆單抗（ramucirumab）用于高AFP水平的HCC患者也被證實(shí)是有效的。
另外，免疫治療已成為目前腫瘤治療的主要方法之一。其作用機(jī)制是通過(guò)激活自身免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前最主流的免疫治療藥物，其治療的靶點(diǎn)較多，其中有關(guān)PD-1、PD-L1及CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中應(yīng)用較為廣泛。在肝癌治療方面，上述免疫檢查點(diǎn)抑制代表性藥物納武利尤單抗、帕博利珠單抗均已獲得FDA的批準(zhǔn)治療晚期肝癌。
以上這些藥物在肝癌的一線或二線治療中獲得了顯著進(jìn)展，然而更加值得我們期待的是靶向藥物與免疫治療藥物的聯(lián)合治療。在前期小樣本量的臨床數(shù)據(jù)中，我們可以看到靶向藥物與免疫藥物的聯(lián)合治療，可使得HCC患者的ORR率達(dá)到40%，DCR達(dá)到90%。因此，這也是未來(lái)肝癌治療非常值得期待的研究方向。
趙海濤教授：早期的臨床研究表明，關(guān)于納武利尤單抗、帕博利珠單抗在晚期HCC患者中的ORR均在17%左右。兩藥的III期臨床試驗(yàn)相繼失敗可能與試驗(yàn)設(shè)計(jì)有一定的關(guān)系，但最終的問(wèn)題可能還是出在單藥的免疫治療在HCC中的有效率偏低，ORR一般為17%~21%。因此，在臨床實(shí)踐中我們更傾向于免疫治療藥物與其他治療手段的聯(lián)合，常常會(huì)獲得“1+1>2”的效果。
趙海濤教授：這是一項(xiàng)基于國(guó)際、多中心的1b臨床研究，觀察了Atezolizumab+貝伐珠單抗（以下簡(jiǎn)稱“T+A”）聯(lián)合治療不可切除肝癌、晚期肝癌患者的安全性和有效性。早在2018年的ASCO、ESMO大會(huì)，有較早的小樣本數(shù)據(jù)公布，當(dāng)時(shí)的有效率達(dá)到60%以上，這讓我們這些肝癌領(lǐng)域的研究者非常期待。
這次APPLE大會(huì)上公布的最終數(shù)據(jù)，將樣本量擴(kuò)大到了104人，中位隨訪時(shí)間達(dá)到了12.4個(gè)月。結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)：中央評(píng)估機(jī)構(gòu)（IRF）基于RECIST 1.1評(píng)估的ORR為36%。關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)：IRF基于HCC mRECIST評(píng)估的ORR達(dá)到了39%，OS達(dá)到了17.1個(gè)月（隨訪中，數(shù)據(jù)尚不成熟），PFS均為7.3個(gè)月，DOR雖尚未達(dá)到，但截至2019年6月14日，IRF基于RECIST 1.1和HCC mRECIST評(píng)估的疾病控制率（DCR）均達(dá)到了71%，分別有76%和68%的患者處于持續(xù)緩解中。這個(gè)數(shù)據(jù)在肝癌治療領(lǐng)域是非常優(yōu)異的。
本人所在單位有幸參與了該聯(lián)合免疫治療方案的全球注冊(cè)III期研究，值得一提的是，該項(xiàng)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)包含了具有血管侵犯和/或肝外播散（EHS）的患者，其比例達(dá)到88%，可以說(shuō)患者腫瘤的惡性程度非常高，在這種情況下，“T+A”方案依然能夠取得這樣的有效率值得驚嘆，也非常讓我們充滿期待。
趙海濤教授：近年來(lái)，采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥在多種腫瘤的治療中取得了一定的效果。目前，對(duì)于聯(lián)合治療的機(jī)制尚未明確。眾所周知，腫瘤的新生血管普遍存在異常，異常的新生血管不僅會(huì)直接影響免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤部位的浸潤(rùn)能力，還會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)乏氧和酸性狀態(tài)，營(yíng)造出對(duì)免疫細(xì)胞不利的“大環(huán)境”?？寡苌伤幬锊粌H可以改善腫瘤血管的生成，讓血管正?；耐瑫r(shí)改善免疫微環(huán)境，還可以促進(jìn)腫瘤中T細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而進(jìn)一步加強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。我們知道，PD-L1抑制劑的作用是解除腫瘤細(xì)胞對(duì)于T淋巴細(xì)胞作用的抑制，然而只有在T淋巴細(xì)胞能夠充分進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境中，PD-L1抑制劑的作用才能得到充分發(fā)揮。因此，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥的使用，從理論上有著“1+1>2”的增效基礎(chǔ)。這也正是二者聯(lián)合在多種實(shí)體腫瘤的治療中獲得節(jié)節(jié)勝利的主要原因。
趙海濤教授：首先，由于Ib期研究入組的患者相比較其他藥物的研究，腫瘤惡性程度更高，因此，“T+A”方案可能在晚期肝癌患者中具有更高的療效。其次，目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CICs）的給藥，主要都是通過(guò)靜脈注射，“T+A”治療完全通過(guò)靜脈輸注進(jìn)行，每3周進(jìn)行一次給藥。而其他的免疫+小分子TKI抗血管生成聯(lián)合方案，都是靜脈輸注+每日口服給藥的模式，“T+A”方案操作更加簡(jiǎn)便。
專家簡(jiǎn)介
趙海濤，北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科
教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
2017年國(guó)家萬(wàn)人計(jì)劃專家（領(lǐng)軍人才）
2016年國(guó)家青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才
2011年教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才
919腫瘤精準(zhǔn)免疫治療公益基金創(chuàng)始人
北京大學(xué)校友會(huì)理事
歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)，青委會(huì)主委，肝膽分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，副主委科技部重大項(xiàng)目評(píng)審專家HBSN（SCI收錄3.45）雜志副主編，WJG（IF:3.3）雜志編委以通訊作者發(fā)表SCI論文超過(guò)60篇，總影響因子超過(guò)300分
（來(lái)源：《國(guó)際肝病》編輯部）
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