肝細胞癌（HCC）是世界范圍內(nèi)第二位癌癥死亡原因，全世界每年大約80萬人死于肝癌。超過80％的肝細胞癌發(fā)生在肝病和肝硬化患者身上。大多數(shù)患者在接受診斷時，他們的腫瘤已經(jīng)足可以用手術(shù)切除、原位肝移植或局部消融等方法來治療。因此，姑息治療方案對于肝癌治療非常重要。本文將介紹有關(guān)肝癌新的靶向藥物和免疫治療方法。

一線治療藥物

索拉非尼

直到2017年，索拉非尼（sorafenib）仍是唯一被批準用于全身治療HCC的藥物。索拉非尼一種多激酶抑制劑，能夠同時靶向血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子(PDGF)受體和Raf家族激酶。

索拉非尼是德國拜耳公司的原研藥，2005年獲FDA批準上市，用于治療晚期腎細胞癌，2007年獲增加新適應(yīng)證用于治療未能進行手術(shù)的肝細胞癌。2007年10月，歐洲藥品評價局(EMEA)批準索拉非尼(多吉美)用于治療肝細胞癌。2009年8月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片(商品名：多吉美)正式進入中國肝癌治療市場，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。

2017年 7 月，索拉非尼成功納入國家醫(yī)保目錄，價格為203元（0.2g/片），下降了48%。

索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。

索拉非尼治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

樂伐替尼

樂伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛(wèi)材公司研發(fā)的，是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1-3、成纖維細胞生長因子受體1-4、血小板衍生生長因子受體、RET和KIT。

2018年8月16日，F(xiàn)DA批準Lenvatinib（樂伐替尼）一線治療不可切除的肝細胞癌患者。

樂伐替尼批準是基于一項國際性，多中心，隨機，開放標簽，非劣效性試驗，954名既往未治療、轉(zhuǎn)移或不可切除的HCC患者參加該試驗。一組接受lenvatinib治療，另一組接受索拉非尼標準治療方案。臨床數(shù)據(jù)公布顯示，樂伐替尼組的中位總生存期OS為13.6個月，索拉非尼組OS為12.3月，證明Lenvatinib在總生存期上的效果稍優(yōu)或不比索拉非尼差。

樂伐替尼常見的不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、食欲下降、體重減輕，主要用于化療初期治療。

納武單抗

納武單抗（Nivolumab/OPDIVO，也稱O藥），百時美施貴寶原研藥物，是一種作用于人程序性死亡受體-1（PD-1）的阻斷抗體。PD-1配體（PD-L1和PD-L2）與T細胞上的PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。部分腫瘤細胞中有PD-1配體上調(diào)，從而通過此信號通路抑制活性免疫T細胞對腫瘤的監(jiān)控，即所謂的腫瘤免疫反應(yīng)。

2017年9月23日，F(xiàn)DA批準Nivolumab用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者，從此肝癌治療也進入免疫治療時代。2018年9月21日，澳大利亞治療用品管理局（TGA）批準Nivolumab用于治療先前接受過索拉非尼治療的肝癌患者。

二線治療藥物

瑞格非尼

瑞格非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，可以阻斷促進血管生成、細胞增殖、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等激（RET/C-RAF/VEGFR2/c-Kit/VEGFR1/PDGFRβ）的活性。瑞戈非尼化學(xué)結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似，同樣是拜耳原研抗腫瘤藥。

國際、多中心、安慰劑對照III期RESORCE（經(jīng)索拉非尼治療后的肝細胞癌患者使用瑞戈非尼治療的）試驗結(jié)果顯示，與使用安慰劑聯(lián)合最佳治療的對照組相比，瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療可顯著改善患者的總生存期，瑞戈非尼組患者的中位總生存期為10.6個月，而安慰劑組則為7.8個月。索拉非尼治療之后使用瑞戈非尼治療組對比索拉非尼之后安慰劑治療組的中位總生存期分別為26.0個月和19.2個月。

2017年獲美國FDA批準用于既往接受拜耳已上市靶向抗癌藥索拉非尼治療期間病情進展的不可切除性肝細胞癌（HCC）患者的二線治療，成為美國FDA在近10年來批準的首個肝癌新藥。

2017年12月12日，拜耳公司宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（商品名：拜萬戈?）用于既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。瑞戈非尼是在華首個獲批用于HCC二線治療的新藥，此次批準拓展了經(jīng)索拉非尼治療出現(xiàn)進展后使用瑞戈非尼的HCC治療方案。

卡博替尼

卡博替尼（Cabozantinib）由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)，同樣是多靶點酪氨酸抑制劑，能夠有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受體靶點，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。

2018年11月，歐盟委員會（EC）批準cabozantinib作為一種單藥療法用于之前已接受索拉非尼（sorafenib）治療的晚期肝細胞癌（HCC）成人患者的二線治療。2019年1月，獲美國FDA批準，用于索拉非尼治療無效的肝細胞癌患者。

卡博替尼最常見的不良反應(yīng)有手掌-足底紅斑感覺、高血壓、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、疲勞和腹瀉。

雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）是一種全人源化、抗VEGFR2單克隆抗體，它可以特異性與VEGFR2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻斷VEGFR-2與VEGF結(jié)合并抑制VEGFR-2激活。

在一項三期臨床試驗，入組了565名一線治療失敗的晚期肝癌患者，283名患者接受雷莫蘆單抗治療，另外282名患者接受安慰劑治療。結(jié)果顯示：在全體患者中，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）組的中位生存期為9.2個月，安慰劑組為7.6個月，尚未達到統(tǒng)計學(xué)差異，意味著臨床試驗失敗。

然而，在亞組分析中，對于那些AFP超過400ng/ml的高?；颊咧?，雷莫蘆單抗組的中位總生存時間為7.8個月，安慰劑組只有4.2個月，有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。也就是說，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）對于治療晚期甲胎蛋白（AFP）升高的肝癌患者具有重要意義，可顯著提高具有高水平甲胎蛋白(AFP)晚期肝癌(HCC)的生存率。

有關(guān)肝細胞癌的靶向治療和免疫治療仍在進行，目前有多項研究處于臨床3期階段，包括durvalumab(D藥，PD-L1單抗)聯(lián)合tremelimumab(T藥，CTLA-4單抗)、Pexa-Vec（溶瘤免疫藥物）、Atezolizumab（阿特珠單抗）聯(lián)合bevacizumab（貝伐珠單抗）、Tislelizumab（替雷利珠單抗）、Pembrolizumab（K藥，PD-1單抗）等，我們期待更多的臨床研究為肝癌患者帶來福音。