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首先由來(lái)自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的白莉教授為大家分享了“國(guó)內(nèi)NGS發(fā)展現(xiàn)狀及存在問(wèn)題”這一報(bào)告。腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療，離不開(kāi)分子水平的精準(zhǔn)指導(dǎo)。隨著腫瘤治療領(lǐng)域?qū)驒z測(cè)需求的不斷深入，傳統(tǒng)的基因檢測(cè)已不能滿(mǎn)足需求。NGS應(yīng)運(yùn)而生，微衛(wèi)星穩(wěn)定狀態(tài)與MMR相關(guān)基因，RAS、HER2突變豐度及激活位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)均可通過(guò)NGS一次性解決。這一優(yōu)勢(shì)使得NGS在國(guó)內(nèi)發(fā)展迅速，應(yīng)用廣泛。然而也存在諸多問(wèn)題：多家公司缺乏統(tǒng)一的NGS標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范，同一患者同一樣本檢測(cè)結(jié)果存在較大差異等。白莉教授將NGS臨床檢測(cè)報(bào)告結(jié)果分為四類(lèi)：（1）NCCN/FDA/NMPA涵蓋的基因，能夠直接指導(dǎo)用藥；（2）在其他癌種中已經(jīng)批準(zhǔn)或在本癌種Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)與患者預(yù)后顯著相關(guān)的基因；（3）臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)不能直接用于指導(dǎo)用藥的基因；（4）目前突變意義不明確的基因。而這四類(lèi)基因的突變豐度成為臨床決策的重要依據(jù)。白莉教授以液體活檢的NGS為例，詳盡講解了基因變異豐度的臨床意義：（1）具有臨床價(jià)值的變異豐度的cut-off值（2）反映腫瘤異質(zhì)性；（3）臨床相關(guān)等。此外，白莉教授從消化道腫瘤領(lǐng)域分析了NGS檢測(cè)RAS、BRAF、HER2突變對(duì)臨床診治及預(yù)后分析的價(jià)值?？偟膩?lái)說(shuō)，NGS在消化道腫瘤臨床診治中的應(yīng)用具有較好前景，然而國(guó)內(nèi)發(fā)展雖快但依然需要規(guī)范及統(tǒng)一，大量意義不明基因變異的臨床價(jià)值及意義亟待探索。

來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的齊長(zhǎng)松教授進(jìn)行了題為“以臨床案例展示探討NGS指導(dǎo)臨床治療的必要性與復(fù)雜性”的報(bào)告。精準(zhǔn)醫(yī)療的前提是精準(zhǔn)診斷，而傳統(tǒng)的病理組織學(xué)分型和免疫組化標(biāo)志物染色手段尚不足以從分子水平做出精準(zhǔn)診斷，因此基于NGS的診斷正在興起，逐步成為臨床醫(yī)生日常工作中需要掌握的重要技能。從臨床醫(yī)生視角出發(fā)，在精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，精準(zhǔn)治療能夠?yàn)榘ㄔ缙谠\斷、靶向治療、監(jiān)測(cè)耐藥、遺傳易感性篩查和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)在內(nèi)的關(guān)鍵臨床需求提供參考。但NGS檢測(cè)在提供了豐富信息的同時(shí)也攜帶了大量的干擾，在NGS報(bào)告盛行的今天，如何從冗余數(shù)據(jù)中挑出能夠有效指導(dǎo)臨床治療的信息成為了新的挑戰(zhàn)。首先，樣本選擇問(wèn)題，包括手術(shù)前后的取樣時(shí)機(jī)，組織和ctDNA的選擇，WES檢測(cè)和Panel檢測(cè)，Panel的大小等，都需要患者和研究者在速度、效率、準(zhǔn)確性和費(fèi)用成本之間取舍平衡。此外，來(lái)自同一患者不同樣本的NGS檢測(cè)結(jié)果往往存在巨大差異，以本團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)為例，一例患者手術(shù)后和相隔一個(gè)月的藥物治療后進(jìn)行ctDNA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵突變位點(diǎn)差異很大，沒(méi)有出現(xiàn)交集。而同一份樣本接受不同公司檢測(cè)后得到的結(jié)果也常常差異顯著，這些現(xiàn)象提示對(duì)于NGS的樣本收集、檢測(cè)方法和報(bào)告產(chǎn)出解讀都需要建立業(yè)界統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如組織標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞含量、ctDNA檢測(cè)時(shí)需要的抽血量等。此外，應(yīng)該理性看待檢測(cè)報(bào)告中給出的治療建議。目前盡管NGS發(fā)展快速、臨床檢測(cè)眾多，但多為回顧性研究，鮮有前瞻性指導(dǎo)，對(duì)治療的指導(dǎo)作用有限。原因較多，譬如檢測(cè)方法、報(bào)告解讀無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以及檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)量較大，無(wú)法一一驗(yàn)證，等。目前我們團(tuán)隊(duì)正在嘗試以NGS報(bào)告前瞻性指導(dǎo)患者用藥，治療效果有待后續(xù)追蹤報(bào)道?？傊?，在精準(zhǔn)醫(yī)療背景下NGS前景廣闊，未來(lái)可期，但理想豐滿(mǎn)，現(xiàn)實(shí)骨感，對(duì)這一領(lǐng)域的推動(dòng)需要研究者、檢測(cè)公司的共同努力。

來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的王晰程教授進(jìn)行了題為“早發(fā)結(jié)直腸癌胚系突變的探索性研究”的報(bào)告。世界范圍內(nèi)盡管高年齡段結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率已顯著降低，但小于55歲的結(jié)直腸癌患者的發(fā)病率和死亡率卻在逐年升高，這類(lèi)患者被定義為早發(fā)結(jié)直腸癌患者。年輕結(jié)直腸癌患者的預(yù)后更差。眾所周知，MSI-H/dMMR患者是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群。已有報(bào)道表明，POLE突變?cè)谟野虢Y(jié)腸癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定、青年男性患者中多見(jiàn)，近年來(lái)已有一些基于術(shù)后局部進(jìn)展期人群的研究指出了歐美年輕結(jié)直腸癌患者的特征，包括MMR基因和POLE突變比例高、胚系突變比例高等。但對(duì)于中國(guó)年輕結(jié)直腸癌患者家族性遺傳背景/胚系突變的特征研究較少，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合燃石醫(yī)學(xué)，對(duì)符合入組條件的330例患者運(yùn)用NGS檢測(cè)了熱點(diǎn)基因全部外顯子及腫瘤遺傳相關(guān)基因變異情況，并同時(shí)檢測(cè)患者的微衛(wèi)星狀態(tài)、TMB等?；颊吣挲g范圍13~55歲，中位47歲，直腸癌占比23%（77例），男性占比54.5%；左半腸癌223例（包括直腸癌77例），右半腸癌107例。MSI-H患者27例（8%，全是TMB-H），TMB-H患者32例（9.7%，27例MSI-H, 5例MSS）。330例患者中發(fā)現(xiàn)32例患者（9.7%）攜帶致病性胚系變異，其中包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在內(nèi)的MMR基因變異占50%（16例），提示MMR基因的變異是中國(guó)人群最主要的胚系突變形式。在所有患者中，13~35歲患者的MMR基因胚系突變率（20%）顯著高于35~50歲（7.6%）和50~55歲（8.7%）患者，提示對(duì)年輕患者的篩查和進(jìn)一步研究非常必要。此外在研究中還發(fā)現(xiàn)了3例患者為MUTYH c.53C>T和c.74G>A突變，既往研究在中國(guó)人群胃癌、結(jié)直腸癌、日本/韓國(guó)FAP患者（家族性結(jié)直腸息肉綜合征）、中國(guó)乳腺癌患者中都發(fā)現(xiàn)了MUTYH基因c.53C>T 和c.74G>A突變，有文獻(xiàn)報(bào)道該突變會(huì)影響蛋白的正常定位，而且在結(jié)直腸癌中頻率顯著高于正常。與美國(guó)患者對(duì)比，中國(guó)早期結(jié)直腸癌患者人群MUTYH、MLH1、MSH6、MSH2突變較多，美國(guó)人群以MSH2、MLH1、APC突變?yōu)橹?，提示不同種族之間的遺傳背景對(duì)遺傳性腫瘤發(fā)生的影響具有差異。本研究所發(fā)現(xiàn)的胚系突變檢出率低、患者有明確家族史但未發(fā)現(xiàn)胚系突變、家系建立及攜帶者隨訪(fǎng)困難等問(wèn)題還有待進(jìn)一步的探索和改善。

來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的魯智豪教授進(jìn)行了題為“上消化道腫瘤的免疫分型及臨床指導(dǎo)意義”的報(bào)告。免疫治療為晚期胃食管癌患者帶來(lái)了新的希望，但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)只有部分患者可從免疫治療中獲益并獲得長(zhǎng)期生存，且胃食管癌患者接受免疫治療的有效率較低，因此對(duì)胃食管癌獲益目標(biāo)人群的篩選是解決免疫治療有效率低這一問(wèn)題的必經(jīng)之路。根據(jù)對(duì)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，腫瘤可被籠統(tǒng)二分為“冷腫瘤”和“熱腫瘤”。前者幾乎不對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答，而后者則對(duì)免疫治療反應(yīng)明顯。進(jìn)一步細(xì)化可將腫瘤三分類(lèi)分為免疫荒漠型、免疫阻隔型和免疫炎癥型。免疫荒漠型腫瘤內(nèi)部及周?chē)狈細(xì)胞，臨床上使用抗PD-1/PD-L1治療基本無(wú)效；免疫阻隔型在腫瘤周?chē)嬖诖罅棵庖呒?xì)胞，但是無(wú)法穿透腫瘤周?chē)谋”诮M織浸潤(rùn)到腫瘤，只停留在腫瘤周?chē)幕|(zhì)中；免疫炎癥型腫瘤的周?chē)梢詸z測(cè)出PD-L1、促炎因子及效應(yīng)因子等，表明腫瘤周?chē)_實(shí)存在抗腫瘤反應(yīng)的T細(xì)胞，但由于腫瘤免疫逃逸而處于免疫抑制狀態(tài)，這種類(lèi)型的腫瘤患者使用抗PD-1/PD-L1治療通常有效，提示腫瘤免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲得療效不可或缺的一部分。腫瘤免疫受到腫瘤、宿主和環(huán)境等一系列復(fù)雜因素的影響，這些因素控制著抗癌免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和時(shí)間，這些因素被定義為可以預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的免疫譜。一項(xiàng)腫瘤微環(huán)境免疫分型的研究將患者分為T(mén)MIT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、TMIT Ⅰ型具有TILs+/PD-L1+特征，為PD-1/PD-L1單抗治療靶點(diǎn)適應(yīng)型；TMIT Ⅱ型具有TILs-/PD-L1-特征，為PD-1/PD-L1單抗治療靶點(diǎn)缺失型；TMIT Ⅲ型和TMIT Ⅳ型分別具有TILs-/PD-L1+和TILs+/PD-L1-特征，為PD-1/PD-L1單抗治療靶點(diǎn)部分缺失型。在食管鱗癌中，這種免疫分型與新輔助化療的效果存在一定相關(guān)性，Ⅰ型患者的OS和DFS最好，Ⅱ型患者的預(yù)后最差；在胃癌手術(shù)標(biāo)本中，Ⅳ型患者的5年OS最佳，Ⅲ型患者的預(yù)后最差。另一項(xiàng)基于TCGA數(shù)據(jù)的研究聯(lián)合了基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳層面數(shù)據(jù)，根據(jù)160個(gè)免疫相關(guān)基因在腫瘤中的變化情況將患者分為C1~C6型，分別具有不同的巨噬細(xì)胞/T細(xì)胞浸潤(rùn)，IFN-γ表達(dá)，異質(zhì)性和增殖能力，代表了不同的免疫學(xué)類(lèi)型。其中淋巴細(xì)胞的比例直接與預(yù)后相關(guān)，C3炎癥型預(yù)后最好，C6型預(yù)后最差；C3炎癥型突變比例最高，而C5/6型突變比例最低，與預(yù)后結(jié)果吻合。深入分析發(fā)現(xiàn)，消化道腫瘤的特點(diǎn)是C1傷痕愈合型和C2 IFN-γ型較為集中，同時(shí)TMB較高，免疫浸潤(rùn)較高。這些結(jié)果提示，對(duì)上消化道腫瘤患者免疫型的判斷和影響因素的進(jìn)一步探索可能對(duì)腫瘤免疫治療的突破有關(guān)鍵意義?？傮w來(lái)看，目前的二、三、四、六型免疫分型都不夠成熟，對(duì)于臨床應(yīng)用的指導(dǎo)作用有限，但隨著越來(lái)越多的研究出現(xiàn)，免疫治療的未來(lái)值得期待。

來(lái)自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的唐潔冰教授進(jìn)行了題為“下消化道腫瘤的免疫分型及臨床指導(dǎo)價(jià)值”的報(bào)告。腫瘤的“免疫結(jié)構(gòu)”與預(yù)后密切相關(guān)，下消化道包括小腸、結(jié)腸、直腸和肛管，搜索文獻(xiàn)就解剖部位而言，免疫分型的研究主要集中在結(jié)、直腸癌。目前結(jié)直腸癌的免疫分型有三種方法，各有其臨床指導(dǎo)價(jià)值。基于免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的分類(lèi)（免疫評(píng)分），Galon教授最先在415例結(jié)直腸癌中，對(duì)腫瘤中心（Center of the Tumor, CT）和侵襲邊緣（Invasive Margin, IM）總T淋巴細(xì)胞（CD3）、CD8+T細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞毒性分子（GZMB）和記憶性T細(xì)胞（CD45RO）進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞及其亞群的密度具有預(yù)后價(jià)值，為結(jié)直腸癌免疫評(píng)分提出的理論基礎(chǔ)。一項(xiàng)研究納入北美、歐洲和亞洲13個(gè)國(guó)家14家中心的Ⅰ~Ⅲ結(jié)腸癌患者（n=2681），旨在評(píng)估免疫評(píng)分對(duì)Ⅰ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預(yù)后價(jià)值，與免疫評(píng)分工具在Ⅰ~Ⅲ期結(jié)腸癌中的臨床應(yīng)用可行性。結(jié)果表明免疫評(píng)分能夠預(yù)測(cè)整體人群術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分越高，3年復(fù)發(fā)率越低；免疫評(píng)分預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)腸癌DFS，且不受MSI狀態(tài)影響；Ⅲ期結(jié)腸癌中，免疫評(píng)分越高DFS越長(zhǎng)。免疫評(píng)分也在直腸癌中進(jìn)行了探索，有研究分析111例直腸癌的免疫評(píng)分與臨床參數(shù)，CD3密度與術(shù)前放化療療效呈正相關(guān)。免疫評(píng)分能夠預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前治療療效，術(shù)前治療表現(xiàn)為T(mén)RG 1~3級(jí)或者RECIST評(píng)價(jià)為CR/PR患者中，出現(xiàn)免疫評(píng)分高者比例明顯更高，甚至免疫評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于TRG分級(jí)。多因素分析顯示，除免疫評(píng)分外，其他因素包括術(shù)前治療的類(lèi)型、轉(zhuǎn)移灶是否R0切除、TRG及RAS狀態(tài)均不是判斷患者預(yù)后的獨(dú)立因素，免疫評(píng)分是影響預(yù)后的唯一因素，但免疫評(píng)分暫不能替代TNM分期，未來(lái)將免疫評(píng)分和TNM分期結(jié)合（TNM-I）也許可以更加精準(zhǔn)評(píng)估預(yù)后。基于腫瘤微環(huán)境中組分/相關(guān)基因表達(dá)分為CMS1、CMS2、CMS1和CMS4型，腫瘤微環(huán)境參與腫瘤進(jìn)展過(guò)程，基質(zhì)基因表達(dá)能夠區(qū)分預(yù)后較差的結(jié)直腸癌亞群，一項(xiàng)研究在3個(gè)獨(dú)立的結(jié)直腸癌隊(duì)列高復(fù)發(fā)人群中挖掘了4個(gè)與基質(zhì)相關(guān)的基因，通過(guò)IHC檢測(cè)這些基因在79例結(jié)直腸癌和正常結(jié)腸組織中的蛋白表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這4個(gè)基質(zhì)相關(guān)的基因在正常結(jié)腸組織基質(zhì)中不表達(dá)，在癌組織中表達(dá)明顯升高。并且基質(zhì)相關(guān)基因蛋白低表達(dá)組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率低于高表達(dá)組患者，因此基質(zhì)相關(guān)基因蛋白表達(dá)可預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)。相對(duì)于CMS2和CMS3型，CMS1和CMS4型中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)均較豐富，但CMS4型預(yù)后明顯更差，是因?yàn)镃MS4型預(yù)后差與腫瘤微環(huán)境中內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞含量高相關(guān)。一項(xiàng)研究表明腫瘤基質(zhì)比（tumor-stroma ratio, TSR）能夠預(yù)測(cè)高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，基質(zhì)比越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。基于免疫相關(guān)基因表達(dá)的分類(lèi)，據(jù)報(bào)道，一些免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子能夠抵消腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，研究者在CIT和TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)（包含1231例Ⅰ~Ⅳ結(jié)直腸癌，MSI患者260例，MSS患者971例，均未接受過(guò)免疫治療）中找出一些與預(yù)后不良相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因，并在這些患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)陽(yáng)性的MSI-H結(jié)直腸癌患者預(yù)后更差，原因是免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)抑制了CD8+T細(xì)胞增殖?；诖?，研究者提出了新的免疫分型模式：結(jié)合TME（腫瘤微環(huán)境）+免疫細(xì)胞+基因表達(dá)。總之，目前尚無(wú)成熟的結(jié)直腸癌免疫分型系統(tǒng)，現(xiàn)有的免疫分類(lèi)方法尤其是免疫評(píng)分對(duì)傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌預(yù)后評(píng)估體系提出了挑戰(zhàn)，但由于腫瘤免疫環(huán)境的復(fù)雜性以及一些免疫相關(guān)指標(biāo)量化的技術(shù)難度，免疫分型仍有待于進(jìn)一步完善，其臨床指導(dǎo)意義也需要大規(guī)模研究證實(shí)。

來(lái)自南京鼓樓醫(yī)院的劉寶瑞教授進(jìn)行了題為“液體活檢技術(shù)指導(dǎo)靶向治療的臨床應(yīng)用方向”的報(bào)告。腫瘤的異質(zhì)性一直是腫瘤個(gè)體化治療的難題，尋找有效的檢測(cè)手段反映腫瘤異質(zhì)性對(duì)于惡性腫瘤的靶向治療具有重要意義。目前，腫瘤的確診和治療需要建立在病理診斷的基礎(chǔ)之上，用于病理診斷的組織來(lái)源于穿刺活檢或是手術(shù)切除的組織。在同一癌種的患者之間，除了常見(jiàn)的患者之間的病灶狀態(tài)差異外，還存在著一種內(nèi)部的異質(zhì)性，即腫瘤病灶的基因狀態(tài)和生物學(xué)行為存在著明顯的異質(zhì)性。因此，惡性腫瘤患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展、轉(zhuǎn)移后，僅僅依靠確診患病時(shí)的病理組織進(jìn)行個(gè)體化治療已不能完全滿(mǎn)足需求。隨著液體活檢技術(shù)研究的不斷深入，研究者們開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)移到通過(guò)檢測(cè)腫瘤患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC）和循環(huán)腫瘤DNA ( circulating tumor DNA, ctDNA) 實(shí)時(shí)反映患者惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展情況，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。已知，液體活檢技術(shù)在癌癥早期診斷與癌癥分期、腫瘤的療效評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷等方面發(fā)揮著重要作用。其中CTCs是自發(fā)或診療操作由實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移灶釋放進(jìn)入外周血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷改進(jìn)，CTCs的檢測(cè)方法在穩(wěn)定性、敏感性、特異性等方面已取得突破性進(jìn)展。通過(guò)捕獲腫瘤患者的CTCs，檢測(cè)基因表達(dá)情況指導(dǎo)臨床治療的相關(guān)研究也證實(shí)該項(xiàng)技術(shù)在指導(dǎo)靶向治療方面的實(shí)用性。劉教授指出，相對(duì)于單個(gè)CTC，CTM（循環(huán)腫瘤細(xì)胞團(tuán)）無(wú)論在疾病預(yù)后還是指導(dǎo)治療方面都更有價(jià)值。ctDNA是與CTC相對(duì)應(yīng)的另一種液體活檢手段，ctDNA含有與其來(lái)源腫瘤DNA同樣的基因缺陷，其在血液中的半衰期短，ctDNA的濃度或變異情況均可實(shí)時(shí)反映腫瘤的動(dòng)態(tài)變化指導(dǎo)靶向腫瘤治療。惡性腫瘤內(nèi)外部的異質(zhì)性持續(xù)存在且不斷增強(qiáng)給個(gè)體化治療帶來(lái)障礙，液體活檢技術(shù)作為近些年一種新興的技術(shù)手段為掃清這一障礙帶來(lái)了希望。盡管目前CTCs與ctDNA的檢測(cè)技術(shù)仍存在一些弊端，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們期待未來(lái)液體活檢技術(shù)在個(gè)體化治療方面更加完善。

來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的高靜教授進(jìn)行了題為“PDX模型在新藥探索及耐藥研究中的應(yīng)用”的報(bào)告。缺乏合適的臨床前研究模型，長(zhǎng)期以來(lái)一直是腫瘤轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的難題，而人源化腫瘤移植瘤模型（Patient-Derived Tumor Xenografts, PDX）的出現(xiàn)為腫瘤研究提供新的平臺(tái)。PDX模型由于其各種特征與患者腫瘤高度一致，成為臨床前研究的最佳模型，但基于已有的研究報(bào)道，PDX模型在不同腫瘤中應(yīng)用的比例僅約為3%~13%，應(yīng)用方面還有很大的發(fā)展空間。高靜教授介紹了其團(tuán)隊(duì)圍繞中國(guó)特色晚期胃癌、食管鱗癌和腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療需求，運(yùn)用內(nèi)鏡活檢標(biāo)本構(gòu)建了相關(guān)PDX模型，并對(duì)建立的PDX模型進(jìn)行了分子病理學(xué)鑒定?；诮⒌腜DX模型，介紹了團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的代表性轉(zhuǎn)化研究案例，如靶向HER2的Pyrotinib單藥在胃癌Ⅰ期研究中療效不滿(mǎn)意，為了探索可能的療效優(yōu)化策略，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用PDX模型體外模擬患者給藥，構(gòu)建了pyrotinib抵抗的模型，并發(fā)現(xiàn)CCND1-CDK-Rb軸異常參與了pyrotinib抗性，為pyrotinib聯(lián)合CDK4/6抑制劑SHR6390提供證據(jù)支持。該聯(lián)合方案在PDX模型中得到驗(yàn)證后，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了患者I期臨床試驗(yàn)，目前入組5例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗患者，接受該聯(lián)合治療，3例患者PR，1例患者縮小SD，1例患者PD，目前是非常成功的轉(zhuǎn)化研究案例。對(duì)于另一靶向HER2的藥物RC48-ADC，團(tuán)隊(duì)同時(shí)開(kāi)展臨床前研究和I期臨床試驗(yàn)，臨床前研究發(fā)現(xiàn)RC48-ADC不僅在HER2強(qiáng)表達(dá)（IHC3+或FISH+）患者中抑瘤性高，在HER2中等表達(dá)（IHC2+/FISH-）患者中抑瘤性也很好，基于此，研究者將HER2中等表達(dá)患者納入I期研究中，并基于I期研究的較好結(jié)果開(kāi)展了大樣本Ⅱ期研究，目前入組19例患者中，10例患者進(jìn)行了療效評(píng)估，其中4例患者PR，4例患者SD，2例患者PD，若后續(xù)大樣本結(jié)果能證實(shí)該療效，RC48-ADC非常有望獲批胃癌適應(yīng)證。此外，團(tuán)隊(duì)還基于afatinib的臨床前結(jié)果開(kāi)展了afatinib在食管鱗癌中的療效與安全性研究，不少EGFR陽(yáng)性食管鱗癌患者可從afatinib中獲益。除了臨床研究，團(tuán)隊(duì)還運(yùn)用PDX模型，探索了胃癌曲妥珠單抗耐藥機(jī)制及可能的逆轉(zhuǎn)策略，多組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)分子或通路參與了曲妥珠單抗耐藥，綜合考慮藥物安全性和療效，HER3單抗或CDK4/6抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗可能是較好的逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥策略，有待在臨床中進(jìn)行驗(yàn)證。PDX模型應(yīng)用非常廣，團(tuán)隊(duì)還在腸癌肝轉(zhuǎn)移機(jī)制、核素標(biāo)記探針整體檢測(cè)靶分子表達(dá)等方面做了深入探索。但同時(shí)，PDX模型也具有一定局限性，譬如操作周期長(zhǎng)、成本高、無(wú)免疫微環(huán)境等，針對(duì)這些局限性，目前也有相應(yīng)的解決辦法，如聯(lián)合organoid、雙人源化免疫荷瘤模型等，均為解決臨床問(wèn)題提供重要的臨床前平臺(tái)。

來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的李健教授和來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院的王躍祥教授分別從臨床和科研視角進(jìn)行了題為“胃腸間質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療之路”的報(bào)告。李健教授與王躍祥教授分別從臨床角度和科研角度，介紹了胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)現(xiàn)和藥物研究發(fā)展的歷程。自1911年發(fā)現(xiàn)Cajal細(xì)胞，到1983年第一次描述胃腸間質(zhì)瘤（GIST），再到1998年發(fā)現(xiàn)GIST中kit基因功能性突變和伊馬替尼可精準(zhǔn)抑制Kit，直到2002年FDA批準(zhǔn)伊馬替尼用于治療GIST，GIST的5年生存率從1998年的15%上升到2012年的72%，伊馬替尼引領(lǐng)GIST走向精準(zhǔn)治療之路。接受伊馬替尼治療的GIST患者KIT蛋白活化能夠迅速受到抑制，但隨著腫瘤進(jìn)展伴隨KIT繼發(fā)突變，KIT蛋白重新激活，伊馬替尼不再有效。耐藥后的治療策略便受到廣泛關(guān)注，舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)KIT繼發(fā)外顯子13突變有強(qiáng)力的抑制作用，抗血管生成作用使野生型GIST及KIT外顯子9突變患者獲益。KIT最常見(jiàn)的繼發(fā)突變?yōu)橥怙@子13和外顯子17，但舒尼替尼對(duì)KIT繼發(fā)外顯子17突變無(wú)效，而瑞戈非尼恰恰彌補(bǔ)了這一空缺，對(duì)KIT繼發(fā)外顯子17突變有較好的抑制作用，因此瑞格菲尼被批準(zhǔn)用于GIST三線(xiàn)治療。2017年Ⅰ型酪氨酸激酶抑制劑BLU-285引領(lǐng)又一次GIST革命，可對(duì)PDGFRA D842V突變高效抑制，KIT外顯子17突變部分抑制，同時(shí)另一多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑DCC2618對(duì)KIT多種突變有效。目前這兩種藥都在臨床試驗(yàn)階段，期待臨床研究的成功。GIST作為靶向精準(zhǔn)治療的典范，針對(duì)其不同kit或PDGFRA突變的靶向藥物在不斷發(fā)展，同時(shí)也伴隨耐藥問(wèn)題，這也推動(dòng)了新的靶向藥物的出現(xiàn)。