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大腸癌靶向藥物的問世及研究歷程

過去20年，結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域取得最大進(jìn)展的是分子靶向藥物研究。自2001年，伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤上的應(yīng)用，標(biāo)志著胃腸腫瘤的治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代。而貝伐珠單抗治療大腸癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AVF2107g）開啟了大腸癌靶向治療之門，貝伐珠單抗的使用使患者中位總生存時(shí)間（OS）由15.6個(gè)月提升到20.3個(gè)月，鑒于此獲得美國FDA的批準(zhǔn)。

2005年，Grothey和Sargent教授在JCO上發(fā)表文章，綜合了包含5768例患者的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，回歸分析發(fā)現(xiàn)無論一線所有的化療方案，患者最長的生存期也僅21個(gè)月。

2014年，CALGB 80405臨床試驗(yàn)公布結(jié)果，患者分別使用西妥昔單抗、貝伐珠單抗等分子靶向藥物，患者的平均OS為29.9個(gè)月。在第三代藥物伊立替康和奧沙利鉑的基礎(chǔ)上，新發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)單抗和小分子靶向藥物使得大腸癌生存期接近3年。這足以說明分子靶向藥物的重要性。

如何選擇分子靶向藥物？

腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)探索 2000年有文字發(fā)表了一個(gè)觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展跟300個(gè)左右的分子密切相關(guān)，我們能用的藥物多嗎？我們能說已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代了嗎？其實(shí)還很遠(yuǎn)。真正的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，指的是每一個(gè)患者，都能夠根據(jù)他的基因型得到特定的治療方案。2015年ASCO年會(huì)公布了一系列和腫瘤相關(guān)的靶點(diǎn)（圖1），但其中能用于大腸癌治療的寥寥無幾。

西妥昔單抗 RAS基因包括3個(gè)亞型，即KRAS、NRAS和BRAF。CRYSTAL研究將入組患者隨機(jī)分為2組，分別給予西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFIRI方案治療和單獨(dú)mFOLFIRI方案治療，結(jié)果表明西妥昔單抗治療晚期大腸癌患者并無太多獲益，僅使PFS延長0.9個(gè)月。但是，如果我們對(duì)Crystal研究中進(jìn)一步分析，就會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要的現(xiàn)象。KRAS的外顯子2、外顯子3、外顯子4與NRAS的外顯子2、外顯子3、外顯子4的所有突變位點(diǎn)大約發(fā)生在60%的病人。此時(shí)把RAS基因突變的病人排除在外發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗延長了患者8個(gè)月的生存時(shí)間。FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療比僅用FOLFIRI治療可使RAS野生型患者的OS提高8.2個(gè)月。因此，全RAS基因的概念已被全球認(rèn)可，最新NCCN指南也提出這個(gè)觀點(diǎn)，西妥昔單抗用于臨床治療時(shí)需檢測全RAS基因，這算是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用到大腸癌的一個(gè)典范。

貝伐珠單抗 1971年提出了Folkman假說，即在無血管化情況下，實(shí)體瘤始終處于休眠狀態(tài)，瘤體為2～3mm3，瘤體體積受限的原因在于氧氣和養(yǎng)分向腫瘤擴(kuò)散的能力不足。因此誕生了針對(duì)腫瘤區(qū)域的血管形成進(jìn)而控制腫瘤的理念。貝伐珠單抗直接抑制VEGF，阻斷血管生成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。幾乎所有的腫瘤都是由血管供應(yīng)，如果我們控制了腫瘤血管的供應(yīng)就能控制腫瘤的生長，這個(gè)理念在臨床中得到驗(yàn)證（AVF2107）。在這個(gè)基礎(chǔ)上又開發(fā)了新的分子靶向藥物阿柏西普。另外一個(gè)抗血管形成小分子靶向藥物為瑞戈菲尼在大腸癌上也獲得了成功。腫瘤的血管相關(guān)因子也有很多種，非常遺憾的是，目前還沒有能夠找到能夠預(yù)測抗血管生成藥物的分子標(biāo)志物。說明我們?cè)谘馨邢蛑委煼矫婢珳?zhǔn)不夠，還有很長的路要走。

三大靶向領(lǐng)域的精準(zhǔn)治療

在精準(zhǔn)治療的領(lǐng)域，有三大方向：一是針對(duì)EGFR、K-RAS、Her2、mTOR等基因的腫瘤細(xì)胞靶向；二是針對(duì)血管形成的血管靶向；三是免疫靶向。

PD-1／PD-L1的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了免疫治療的新紀(jì)元。去年，在MMR缺失腫瘤中的PD-1阻斷所獲得的證據(jù)給了我們一個(gè)美好的憧憬。隊(duì)列A為錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的結(jié)直腸癌，隊(duì)列B為錯(cuò)配修復(fù)基因無缺陷的結(jié)直腸癌，隊(duì)列C為錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的非結(jié)直腸癌。使用PD-1抑制劑，主要終點(diǎn)為免疫相關(guān)20周的PFS以及緩解率。研究發(fā)現(xiàn)，有錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的大腸癌患者，ORR高達(dá)62%，無缺陷的隊(duì)列，ORR為0，有錯(cuò)配修復(fù)基因的非大腸癌病人，60%的患者可以達(dá)到比較好的效果。無疑對(duì)大腸癌精準(zhǔn)免疫治療起了巨大的促進(jìn)作用。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代仍面臨很多困難

腫瘤的異質(zhì)性對(duì)化療是個(gè)挑戰(zhàn)，對(duì)目前發(fā)展的分子靶向治療同樣是巨大的挑戰(zhàn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)腫瘤內(nèi)存在很多基因突變，在腫瘤發(fā)展過程中，各個(gè)腫瘤細(xì)胞不斷發(fā)生各種基因的突變。我們稱之為：one tumor=many tumors（一個(gè)腫瘤就是很多腫瘤）。我們進(jìn)入精準(zhǔn)的靶向治療后突然發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有多種突變的腫瘤，如果單獨(dú)使用一種藥物，是幾乎無法徹底控制腫瘤的。此外，盡管抗血管新生藥物從機(jī)制上看似乎效果很好，但實(shí)際只有部分病人有效，而且延長生存期才5個(gè)月，到底什么樣的病人能夠從抗血管新生藥物中獲益？與血管生成相關(guān)的基因也多達(dá)十幾種，不僅是VEGF，血管靶向藥物同樣存在個(gè)體化治療的概念。

基于多重突變的現(xiàn)實(shí)，有人提出聯(lián)合靶向治療的概念，但是怎么聯(lián)合，哪幾個(gè)靶向藥物可以聯(lián)合？也是目前臨床面臨的難題。

目前，已知的驅(qū)動(dòng)基因有限，每一個(gè)基因是如何驅(qū)動(dòng)腫瘤的，如何更加明確腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因也是未來研究的重點(diǎn)。當(dāng)我們使用一種藥物去控制驅(qū)動(dòng)基因時(shí)，可能第二種驅(qū)動(dòng)基因又出現(xiàn)了，又要用另外一種藥物去控制。雖然最近幾年免疫治療獲得的巨大的成功，但研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)免疫治療療效并非萬能，有不少患者對(duì)免疫治療不起任何反應(yīng)。

科學(xué)總是在向前發(fā)展的，當(dāng)我們遇到了這些困難之后，我們就會(huì)設(shè)法去解決這些困難。值得慶幸的是，今天我們又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很好的方法，即PDX模型，用一只小鼠代表一個(gè)病人，把腫瘤病人的CTC或者穿刺得到的腫瘤細(xì)胞接種在小鼠身上，讓小鼠身上的腫瘤同步生長，再用不同的藥物去治療小鼠，這就是PDTX模型。因?yàn)槲覀兛梢杂脦资N化療藥物和分子靶向藥物去篩選，最后根據(jù)篩選的結(jié)果（活體藥敏試驗(yàn)）為患者的治療提供參考。

這種模式在國際上已經(jīng)得到了應(yīng)用，根據(jù)活體藥敏的檢測結(jié)果進(jìn)行治療，患者獲得了有效的治療，不需要暴露在無效的藥物之中，降低了毒性，減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長了生存。

PDTX還可用于臨床藥物敏感/耐藥分子標(biāo)志物的鑒定，藥物靶點(diǎn)的識(shí)別，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)入組患者的分層，精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

在人類抗擊腫瘤的戰(zhàn)爭史中，我們已經(jīng)找到了一條正確的道路，腫瘤患者的生存期得到了顯著的延長，部分已經(jīng)能夠達(dá)到帶瘤生存的目的，我們距離離戰(zhàn)勝腫瘤目的地已經(jīng)不遠(yuǎn)了，也許很艱難，很挫折，但我們一定能夠到達(dá)勝利終點(diǎn)！