卵巢癌（含輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）是女性生殖器官常見的腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位，但卻是死亡率最高的婦科惡性腫瘤。卵巢癌可發(fā)生于女性任何年齡，高發(fā)階段在40～70歲，其中以50歲左右絕經(jīng)前后的中年婦女最為多見。卵巢癌的發(fā)生與遺傳有一定的相關性，5%～10%的卵巢癌屬于遺傳性卵巢癌。家族中有直系親屬患有乳腺癌、卵巢癌或結腸癌的婦女更應定期檢查，警惕卵巢癌的發(fā)生。
卵巢位于盆腔深處，難以篩查，卵巢癌早期又多無癥狀，所以70%的卵巢癌在診斷時就已擴散到子宮，雙側附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官。目前晚期卵巢癌患者的5年生存率僅為20%—40%，而早期患者卻可以達到70%—90%。
復發(fā)性卵巢癌一般是指卵巢癌經(jīng)初次治療后達到完全緩解，停用化療6個月以上再次發(fā)現(xiàn)病灶的患者。復發(fā)可以發(fā)生在初次治療緩解以后的任何時間，以2-3年最為常見。病人再次出現(xiàn)腹脹和腹部不適等癥狀，常伴有不等量的腹水。對于復發(fā)性卵巢癌的治療，NCCN指南推薦如下：
在卵巢癌的靶向治療中，奧拉帕尼將PFS延長了整整24.7個月，是不是必須要來詳細了解下這個藥物。
奧拉帕尼
商品名：lynparza
通用名：奧拉帕尼（Olaparib）
原研廠家：阿斯利康
規(guī)格：50mg*448（膠囊）
服用劑量：400mg（300mg）每次，每日兩次
奧拉帕尼是目前上市的首個口服類的ADP核糖聚合酶（PARP）類抑制劑，可以抑制DNA的修復，對于同樣具有DNA修復障礙的如BRCA基因突變的腫瘤細胞具有雙重抑制效應，在細胞及臨床水平都表現(xiàn)出對BRCA突變患者的有效抑制。
BRCA 基因參與修復受損的 DNA，正常時抑制腫瘤的生長。突變的女性導致 BRCA 基因缺陷而更易患卵巢癌，據(jù)估計約 10% 到 15% 的卵巢癌與這些遺傳的 BRCA 突變有關。
2014年奧拉帕尼就已經(jīng)獲得美國FDA的批準用于BRCA突變的復發(fā)卵巢癌患者，當時批準的劑量是400mg，每日兩次，患者每天要服用16片藥。
2017年婦瘤年會上，奧拉帕尼原研廠家阿斯利康驚喜報道了奧拉帕尼治療復發(fā)卵巢癌的III期臨床試驗SOLO-2近期結果，奧拉帕尼維持治療既往鉑類化療失敗的復發(fā)的BRCA胚系突變的卵巢癌患者，PFS達到30.2月（長達2年半），相比安慰劑（PFS只有5.5個月），整整延長了兩年多。
在此次III期SOLO-2試驗中，294例BRCA1/2突變復發(fā)卵巢癌患者被納入其中，這些患者都是之前接受過至少兩次含鉑類的全身化療后出現(xiàn)復發(fā)，以2：1的比例隨機分配到奧拉帕尼維持治療組（300mg，bid）及安慰劑組，最終主要研究目標PFS（無進展生存時間≈耐藥時間）。經(jīng)獨立調查（BICR）評估，奧拉帕尼治療組和安慰劑組PFS是30.2個月 VS 5.5個月。（HR：0.25; 95% CI 0.18-0.35;P<0.0001）。另一種評價方法（HR：0.30；CI 0.22-0.41；P<0.0001），奧拉帕尼組達到19.1個月，也明顯高于安慰劑組的5.5個月。
在安全性方面，奧拉帕尼主要表現(xiàn)出血液學毒性，兩組≥3級的不良反應分別是36.9%和18.2%，最常見的包括貧血(19.5% vs 2.0%)、中性粒減少(5.1% vs4.0%)及血小板減少（1.0%兩組）。另外非血液學方面，兩組常見（≥20%）不良反應包括惡心(75.9% vs 33.3%)、疲勞/乏力(65.6%vs 39.4%)、嘔吐(37.4% vs 19.2%)等。
2018年5月，奧拉帕尼在歐洲被批準用于卵巢癌維持治療。奧拉帕尼目前在歐洲可用于預防鉑敏感性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的疾病復發(fā)，不管患者腫瘤的 BRCA 狀態(tài)如何，更為關鍵的是，新的片劑劑型與早期的膠囊劑相比可減輕用藥負擔。
除了卵巢癌，奧拉帕尼還被批準用于 BRCA 突變 HER2 陰性轉移性乳腺癌。在目前全球上市的三個PRAP抑制劑中，奧拉帕尼的銷量穩(wěn)居第一，2017年奧拉帕尼的銷售額為 2.18 億美元，相比之下，Zejula（尼拉帕尼） 為 1.09 億美元，Rubraca （魯卡帕尼）為 5500 萬美元。
此外，相關研究提示，在未攜帶BRCA突變的患者中，奧拉帕尼與西地尼布聯(lián)合，無進展生存期也可以達到17個月。
魯卡帕尼
商品名：Rubraca
通用名：魯卡帕尼（Rucaparib）
原研廠家：Clovis Oncology
規(guī)格：300mg*60（片劑）
服用劑量：600mg每次，每日兩次
2016年12月19日，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準了Rucaparib用于經(jīng)過兩線或兩線以上化療的和BRCA基因突變相關的晚期卵巢癌。
本次Rucaparib獲批是基于兩項單臂臨床研究，共納入106例經(jīng)至少2種方案治療過的晚期卵巢癌患者，且均由伴隨診斷確診存在BRCA基因突變。這兩項研究分別是Study 10和ARIEL2（Parts 1/2）。兩組患者合并后分析，中位年齡59歲，78%為白人，ECOG PS均為0-1。所有患者都接受過至少2種含鉑化療，其中43%的患者接受了3線以上的化療。給予入組患者Rucaparib 600mg口服，每天兩次，直到疾病進展或不能耐受毒性。106例患者的客觀緩解率（ORR）為54%，其中完全緩解率9%，部分緩解率45%；中位持續(xù)緩解時間（DOR）9.2個月。根據(jù)獨立放射學檢查，ORR為42%，DOR為6.7個月；根據(jù)研究者自己評估，鉑類敏感患者的ORR為66%，鉑類抵抗患者為25%，而鉑類難治性患者則為0。對于所有患者，BRCA1突變和BRCA2突變的緩解率相似。
Rucaparib最常見的的不良反應（發(fā)生率大于或等于20%）有惡心、疲勞（包括虛弱）、嘔吐、貧血、腹痛、味覺障礙、便秘、食欲下降、腹瀉、血小板降低和氣喘。實驗室檢查異常多見（≥35%）肌酐升高、ALT升高、AST升高、血紅蛋白下降、淋巴細胞、膽固醇升高、血小板下降、嗜中性細胞下降。10%的患者由于不良反應而停藥，主要為疲勞和虛弱。0.5%的患者發(fā)生了骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病?；颊咴谥委熐昂椭委熎陂g每個月應該檢測血象，如發(fā)生骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病應該停藥。
2018年4月6日，美國FDA批準rucaparib用于對鉑類化療有完全或部分反應的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療，推薦的劑量為600 mg（300 mg×2片），每天兩次。本次獲批是基于2017年9月在ESMO公布的ARIEL3試驗數(shù)據(jù)。
ARIEL3是一項隨機、安慰劑對照、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，共納入了564名在二線或三線治療中對鉑敏感的進展期卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。將患者按照2:1的比例隨機分入rucaparib維持治療組和安慰劑組。主要終點為無進展生存期?；颊咴谝韵氯M中依次進行評估：1) BRCA突變型（n=196）；2) BRCA突變型或伴有高度LOH的BRCA野生型（統(tǒng)稱為同源重組缺陷或HRD）（n=354）；3) 意向治療人群中的全部患者（n=564）。如果前一個組可見獲益，則繼續(xù)評估下一個組。整體研究人群中，rucaparib維持治療組的中位無進展生存期（PFS）為10.8個月，安慰劑組為5.4個月。使用rucaparib的總體緩解率（ORR）為18％（10例CR），安慰劑組為1％（1例CR）。
對于生殖細胞或體細胞BRCA突變的患者，使用rucaparib與安慰劑相比，進展或死亡風險降低77％（HR,0.23; 95％CI, 0.16-0.34; P <0.0001）。此外，rucaparib的中位PFS為16.6個月（95％CI,13.4-22.9），而安慰劑為5.4個月（95％CI,3.4-6.7）。在BRCA野生型腫瘤和HRD的患者中觀察到類似的PFS益處。無論BRCA突變狀態(tài)如何，rucaparib均能顯著提高PFS。
rucaparib的安全性與以前的研究一致。最常見≥3級治療不良事件（TEAE）為貧血/血紅蛋白下降（19％），ALT / AST升高（10％），中性粒細胞減少（7％），虛弱/疲乏（7％），血小板減少（5％），嘔吐（4％）和惡心（4％）。大部分事件是1級或2級。Rucaparib組中 13.4％的患者因TEAEs治療中止，而安慰劑組為1.6％。
尼拉帕尼
商品名：Zejula
通用名：尼拉帕尼（Niraparib）
原研廠家：TESARO
規(guī)格：100mg*90（膠囊劑）
服用劑量：300mg每次，每日一次
尼拉帕尼是一種口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，能抑制細胞對DNA損傷的修復。對于帶有BRCA基因突變的癌細胞來說，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。
2017年11月22日，歐洲委員會（European Commission）批準了Niraparib用于鉑類敏感，接受含鉑方案化療達CR或PR的高級別漿液性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜惡性腫瘤。本次Niraparib在歐洲批準的適應證未針對BRCA突變狀態(tài)做出限定，是歐洲首個不需要檢測Biomarkers狀態(tài)應用的PARP抑制劑。此前，2017年3月份，美國FDA已批準了相同適應癥。
尼拉帕尼最近公布的ENGOT-OV16/NOVA試驗，入組了553例既往經(jīng)過至少兩輪含鉑標準化療且在最后一輪化療后獲得緩解的卵巢癌患者，并根據(jù)是否帶有BRCA基因胚系突變（源于生殖細胞的突變），將患者分為了兩個隊列。這些患者化療緩解后按照2:1比例隨機分配接受尼拉帕尼或安慰劑進行維持治療。治療組患者接受300mg/d的Niraparib治療，安慰劑組接受等量安慰劑。研究的主要療效指標為“無進展生存期（PFS）”。PFS是臨床試驗中最常用的療效評估指標之一，代表了有效延緩腫瘤進展的時間。
研究結果發(fā)現(xiàn)，在“化療間歇期”中使用尼拉帕尼維持相較于安慰劑，無論病人是否存在BRCA胚系突變都有奇效：在BRCA胚系突變陰性患者中，疾病進展風險降低了55%，PFS延長到2倍以上（9.3個月對比3.7個月）；而在BRCA胚系突變陽性患者中有更為顯著的效果，疾病進展風險降低了73%，PFS延長到近4倍（21個月對比5.5個月）。這提示，BRCA突變是尼拉帕尼治療獲益的有利因素。
在安全性方面，尼拉帕尼與奧拉帕尼類似，主要表現(xiàn)為血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）、中性粒細胞減少（19.6%）。
此外，關于尼拉帕尼聯(lián)合派姆單抗（keytruda）的研究也提示，在鉑類耐藥的卵巢癌患者中，單用尼拉帕尼治療的患者緩解率低于5%，單用派姆單抗的患者緩解率為11%，而聯(lián)合應用兩種藥的患者緩解率為25%。
綜上述，奧拉帕尼、魯卡帕尼、尼拉帕尼是目前全球上市的三款PARP抑制劑，且都未在國內上市。是的，貼心的小塵每次都會將藥物的獲取、價格情況制作成表格供大家參考：
