美國FDA公告：2018年11月26日，美國食品和藥物管理局FDA加速批準(zhǔn)由Bayer和Loxo Oncology共同開發(fā)的泛腫瘤組織靶向抗癌藥VITRAKVI（商品名larotrectinib拉羅替尼）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。這些患者具有神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合而沒有已知的獲得性阻力突變，既可以是轉(zhuǎn)移性的，也可能是手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且沒有令人滿意的替代治療方法，或者治療后癌癥仍然發(fā)展。
這就意味著不管是什么種類的腫瘤癌癥（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進(jìn)行治療。
這是FDA第二次根據(jù)不同腫瘤類型的通用生物標(biāo)記批準(zhǔn)一項(xiàng)癌癥治療方案，而不是根據(jù)腫瘤在身體中的原發(fā)部位。這一批準(zhǔn)代表了組織不確定(tissue agnostic)類癌癥藥物開發(fā)的一個(gè)新范例，遵守了FDA在今年稍早時(shí)候發(fā)布的指導(dǎo)文件中制定的政策。
“今天的批準(zhǔn)標(biāo)志著行業(yè)向著完成重要轉(zhuǎn)變——基于腫瘤遺傳學(xué)治療癌癥，而不是它們的原發(fā)部位——邁出了又一步，”FDA局長斯科特·戈特利布博士(Scott Gottlieb)表示，“這種新的部位不可知(site-agnostic)的腫瘤治療并不針對于特定身體器官引起的癌癥，例如乳腺癌或結(jié)腸癌。這一批準(zhǔn)反映了使用生物標(biāo)記指導(dǎo)藥物開發(fā)以及更具針對性的藥物投遞所取得的進(jìn)步。該產(chǎn)品此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批和孤兒藥資格，合作伙伴拜耳將在歐洲遞交這個(gè)藥物的上市申請。
研究表明，編碼TRK蛋白的NTRK基因可以異常地與其他基因融合，從而產(chǎn)生支持腫瘤生長的生長信號。NTRK融合很罕見，但發(fā)生在身體許多部位出現(xiàn)的癌癥中。
larotrectinib拉羅替尼的臨床療效表現(xiàn)在三個(gè)臨床試驗(yàn)中。其中包括55名兒童和成年患者的實(shí)體瘤有一個(gè)確定的NTRK基因融合，無阻力突變和轉(zhuǎn)移性人或在手術(shù)切除是可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率進(jìn)行了研究。這些患者沒有令人滿意的替代治療方法或治療后癌癥仍然發(fā)展。
larotrectinib拉羅替尼被批準(zhǔn)基于來自三個(gè)多中心臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：LOXO-TRK-14001（NCT02122913），SCOUT（NCT02637687）和NAVIGATE（NCT02576431）。使用下一代測序（NGS）或熒光原位雜交（FISH）技術(shù)方法在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室中前瞻性地鑒定陽性NTRK基因融合狀態(tài)。在三名患有嬰兒纖維肉瘤的兒科患者中推斷出NTRK基因融合，其具有通過FISH記錄的ETV6易位。主要療效結(jié)果指標(biāo)是總體反應(yīng)率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，由盲法獨(dú)立審查委員會(huì)根據(jù)RECIST 1.1確定。
在前55名患有不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的患者中評估功效，所述實(shí)體腫瘤具有在三個(gè)試驗(yàn)中登記的NTRK基因融合體。如果可行的話，所有患者在全身性疾病治療后都在繼續(xù)惡化，或者需要手術(shù)治療局部晚期疾病的顯著的發(fā)病率。12名患者不到18歲。共有12種癌癥類型，最常見的是唾液腺腫瘤（22％），軟組織肉瘤（20％），嬰兒纖維肉瘤（13％）和甲狀腺癌（9％）。
在不同類型的實(shí)體腫瘤中，larotrectinib展示出了75%的總體反應(yīng)率。分析結(jié)果顯示，這種響應(yīng)是持久的，73%的響應(yīng)持續(xù)了至少6個(gè)月，39%持續(xù)了一年或以上時(shí)間。對larotrectinib作出響應(yīng)，攜帶NTRK基因融合的腫瘤類型實(shí)例包括軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒型纖維肉瘤、甲狀腺癌以及肺癌。
在三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中招募的176名患者（包括44名兒科患者）評估了laotrectinib的安全性。Vitrakvi（Larotrectinib拉羅替尼）最常見的不良反應(yīng)包括疲勞，惡心，咳嗽，便秘，腹瀉，頭暈，嘔吐以及肝臟中AST和ALT酶血液水平升高。建議醫(yī)務(wù)人員在治療的第一個(gè)月內(nèi)每兩周監(jiān)測患者的ALT和AST肝臟檢查，然后按月和臨床指示進(jìn)行監(jiān)測。孕婦或哺乳期婦女不應(yīng)服用Vitrakvi，因?yàn)樗赡軐φ诎l(fā)育的胎兒或新生兒造成傷害。患者應(yīng)報(bào)告神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的跡象，如頭暈。
對于兒科患者，推薦的larotrectinib劑量為成人每日口服100毫克，每日口服100毫克/平方米（每劑最多100毫克）。
VITRAKVI（商品名larotrectinib拉羅替尼）
美國上市時(shí)間：2018年11月26日
批準(zhǔn)單位：美國食品和藥物管理局（FDA）
藥物名稱：Vitrakvi（商品名Larotrectinib拉羅替尼）
制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研發(fā)
市場零售價(jià)：
成人膠囊批發(fā)采購費(fèi)用：32,800美元，30天用量
兒童口服液配方的費(fèi)用：起價(jià)為每月11,000美元，根據(jù)患者的表面積計(jì)算
Vitrakvi是用于治療成人和小兒患者實(shí)體瘤的口服TRK抑制劑。是一個(gè)靶向抗癌藥，針對NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。NTRK基因家族 (包括NTRK1, NTRK2, NTRK3) 中的成員與不相關(guān)的基因融合在一起會(huì)導(dǎo)致TRK信號通路的改變，從而導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。NTRK基因融合并不常見，但是存在于多種兒童和成人的實(shí)體瘤中。Loxo Oncology預(yù)計(jì)，美國每年有約 5000 例新的 NTRK 陽性腫瘤病例。
關(guān)于Vitrakvi的十個(gè)問答
1. larotrectinib（拉羅替尼）是口服還是注射？
拉羅替尼是第一個(gè)口服、針對不同腫瘤NTRK基因融合的兒童和成年人都可以用的泛癌種靶向藥。
2、適應(yīng)年齡？
嬰兒至老年人均可適用。
3、能治療什么？
可有效治療17種癌癥的類型：
肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌等17種
Vitrakvi用于治療攜帶NTRK基因融合（(gene fusion)）的成人和兒童，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，并且沒有產(chǎn)生已知的抗性突變，是轉(zhuǎn)移性的或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重發(fā)病率，沒有有效替代治療方案的。
Larotrectinib拉羅替尼是一個(gè)靶向藥，針對的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的腫瘤患者。
簡單來講這個(gè)新藥不需要考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域，這就意味著不管什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用Vitrakvi進(jìn)行治療。
所以，癌癥患者可去做一下基因檢測，一定去看看檢測報(bào)告有沒有這個(gè)TRK基因融合。如果有，那么就很有可能被該藥物治愈！
4、多久會(huì)見效？
根據(jù)FDA公布數(shù)據(jù)顯示，73%的患者反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月以上，63%的患者反應(yīng)時(shí)間為9個(gè)月以上，39%的患者反應(yīng)時(shí)間為12個(gè)月以上。
美國FDA：“精準(zhǔn)抗癌，有效率高達(dá)75%”！
效果到底有多驚艷？
2018年2月，世界四大權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志之一《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于抗癌藥Vitrakvi（又名larotrectinib）的3項(xiàng)安全性，和有效性臨床研究結(jié)果顯示:對于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療的總體有效率為75％。
這項(xiàng)結(jié)果隨后也被FDA所證實(shí)。
（來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）
緊接著，2018年10月舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO2018）上，一項(xiàng)關(guān)于抗癌藥Vitrakvi治療涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類型的TRK融合癌癥成人，及兒童患者的臨床數(shù)據(jù)顯示：
總緩解率：80%
部分緩解率：62%
完全緩解率：18%
larotrectinib在多種癌癥類型中的表現(xiàn)都非常好
5. 什么是NTRK？為什么一會(huì)叫NTRK，一會(huì)叫TRK？
NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因編碼的TRK蛋白）。
神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá) 。
6. 為什么NTRK融合被認(rèn)為是泛癌種的致癌及因素？
3個(gè)TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是泛癌種的致癌因素（致癌基因）。
總的來說，NTRK基因的融合促進(jìn)了腫瘤的形成，NTRK基因融合將導(dǎo)致NTRK基因家族成員（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號級聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長。
其中NTRK基因的3'部分發(fā)生了包含催化酪氨酸激酶域、與相關(guān)基因5'部分的內(nèi)框融合，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白二聚體化等變化，這與ALK和ROS1基因融合的致癌原理類似。
TRK蛋白可與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚體化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信號放大和傳導(dǎo)。
7. 我們知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制劑的原理是什么呢？
TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性！
TRK抑制劑在激酶域發(fā)揮作用
8. 如果NTRK是泛癌種靶點(diǎn)，那么NTRK基因融合的發(fā)病率是多少？
雖然NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的，但是某些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅(qū)動(dòng)的。
相反，在比較常見的癌癥組織中，如肺癌和結(jié)直腸癌，NTRK融合的頻率遠(yuǎn)低于5%。雖然如此，但是對不同的腫瘤腫瘤患者進(jìn)行NTRK檢測帶來的治療將是有益的，并且可以發(fā)現(xiàn)潛在的致癌基因突變。
NTRK在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，雖然在常見腫瘤肺癌、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但該通路在各癌種致病中共享。larotrectinib是治療TRK基因突變癌癥患者的第一選擇。
所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為：0.21%（對11,116患者的統(tǒng)計(jì)）；
在罕見的腫瘤類型中更常見，包括先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；
其他成人和兒童癌癥發(fā)病率低，包括腦癌（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 [2.8%]，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤，星形細(xì)胞瘤），結(jié)腸癌，膽管癌，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。
9. 除了拉羅替尼，還有其他的TRK抑制劑嗎？
有的，主要分為三種：
1. TRK特異性抑制劑；
2. TRK/ALK/ROS1特異性抑制劑，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA認(rèn)定為突破性治療療法；
3. 可能針對TRK融合的非特異性 TKIs。
10. 針對NTRK的臨床試驗(yàn)有哪些呢？
截至到2018年4月份，所開展的針對NTRK融合的臨床試驗(yàn)有：
11. 拉羅替尼獲批了，它是否會(huì)有伴隨診斷產(chǎn)品呢？NTRK融合的檢測方法有哪些？
早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，將通過戰(zhàn)略合作為Larotrectinib開發(fā)并推廣用于泛癌特征分析的伴隨診斷，合作計(jì)劃將使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。
由于NTRK基因融合十分罕見，如何找到臨床中真正可以獲益的人群是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，通過使用特定測試鑒定NTRK基因融合體來診斷，包括采用新一代測序（NGS）和熒光原位雜交（FISH）的測試。
目前關(guān)于NTRK融合的檢測方法主要有兩種：
1. 基于組織學(xué)的新一代基因測序NGS檢測方法：一些商業(yè)上可用的多基因 panel 可以檢測NTRK融合；
2.熒光原位雜交（FISH）檢測方法
12. 這個(gè)神奇的泛癌種靶向藥物（larotrectinib拉羅替尼）到底有強(qiáng)大？
五個(gè)不同癌種不同融合的案例：
（1）1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：
（2）1例嬰兒纖維肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：
16個(gè)月大的的嬰兒
治療前：經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3突變，接受了3次手術(shù)和化療，效果依然不明顯。
治療后：接受抗癌藥Vitrakvi成人劑量的液體制劑治療3周期后，MRI磁共振顯示腫瘤體積減少90％！
（3）1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：
50歲女性
治療前：這位患者之前接受過多次的化療和手術(shù)治療，無奈最后腫瘤還是復(fù)發(fā)了，情況很嚴(yán)重
治療后：使用了抗癌藥Vitrakvi治療20天之后，裸露的腫瘤幾乎消失了。
（4）胃腸間質(zhì)瘤：
55歲男性
治療前：癌細(xì)胞幾乎已經(jīng)擴(kuò)散到整個(gè)腸胃和腹腔
治療后：接受了9個(gè)周期治療后奇跡出現(xiàn)，腫瘤明顯縮小，目前正在接受第10周期治療。
（5）未分化肉瘤
41歲女性
治療前：患者的腫瘤細(xì)胞已廣泛轉(zhuǎn)移到肺部，很快要填滿肺部了。
治療后：迅速解決呼吸困難和低氧血癥。2個(gè)周期后，大部分腫瘤消失，12個(gè)周期后，腫瘤組織幾乎完全消失！
13、larotrectinib（拉羅替尼）會(huì)不會(huì)跟其他TKIs一樣，服用一段時(shí)間之后產(chǎn)生耐藥?。?/span>
會(huì)的，而且肯定會(huì)！
科學(xué)家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，拉羅替尼的耐藥機(jī)理和EGFR情況類似，主要是靶點(diǎn)本身（NTRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥的新突變。
上圖上半部分，這位耐藥患者嘗試LOXO-195新藥后，腫瘤再次快速縮小，用藥4周后，腫瘤負(fù)擔(dān)減少了38%，繼續(xù)治療顯示腫瘤負(fù)擔(dān)減少了58%。
上圖下半部分顯示治療2周后，新發(fā)的耐藥突變位點(diǎn)G595R已經(jīng)檢測不到，到目前治療已經(jīng)6個(gè)月了，治療效果依然很好，未見有新的耐藥位點(diǎn)出現(xiàn)。LOXO-195已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。
14、Vitrakvi（Larotrectinib拉羅替尼）有哪些副作用？
Vitrakvi（Larotrectinib拉羅替尼）最常見的不良反應(yīng)包括疲勞，惡心，咳嗽，便秘，腹瀉，頭暈，嘔吐以及肝臟中AST和ALT酶血液水平升高。建議醫(yī)務(wù)人員在治療的第一個(gè)月內(nèi)每兩周監(jiān)測患者的ALT和AST肝臟檢查，然后按月和臨床指示進(jìn)行監(jiān)測。孕婦或哺乳期婦女不應(yīng)服用Vitrakvi，因?yàn)樗赡軐φ诎l(fā)育的胎兒或新生兒造成傷害?；颊邞?yīng)報(bào)告神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的跡象，如頭暈。
15、Vitrakvi（Larotrectinib拉羅替尼）的用法用量
larotrectinib推薦的劑量為成人每日口服100毫克，每日口服100毫克/平方米（每劑最多100毫克）。
查看VITRAKVI的完整處方信息：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211710s000lbl.pdf
http://labeling.bayerhealthcare.com/html/products/pi/vitrakvi_PI.pdf
16、Vitrakvi的價(jià)格如何？
Loxo首席執(zhí)行官Josh Bilenker與首席商務(wù)官雅各布范納爾登（左）在去年對Forbes說道：“我們希望能為患者帶來瘋狂的過度激動(dòng)人心的數(shù)據(jù)?！盌avid YELLEN FOR FORBES
Larotrectinib對于特定患者的效果驚人，但是患者最關(guān)心的價(jià)格又如何呢？
拜耳表示：口服膠囊形式的Larotrectinib采購價(jià)格為每月32,800美元（30天100mg），每年393600美元（約270多萬人民幣），此價(jià)格對于患者來說，堪稱天價(jià)。某些兒童患者的口服液體制劑為每月1.1萬美元。
不過，拜耳同時(shí)表示將會(huì)幫助患者支付如此高昂的費(fèi)用，大多數(shù)患者每月自付費(fèi)用為20美元或更少如果患者負(fù)擔(dān)不起藥物，由拜耳資助的慈善機(jī)構(gòu)將免費(fèi)提供該藥物。并且承諾，如果患者在治療的前三個(gè)月沒有顯示臨床益處，它將退還費(fèi)用。
關(guān)于這款藥物為什么如此昂貴原因是：NTRK基因融合非常罕見，拜耳估計(jì)，美國每年僅有2,500至3,000名患者患NTRK融合癌癥。更為復(fù)雜的是，這些突變只有在醫(yī)生通過對腫瘤DNA進(jìn)行測序才會(huì)發(fā)現(xiàn)，這是許多患者仍然無法獲得的測試，這意味這款藥物的的研發(fā)和市場前景昂貴且艱巨。罕見疾病的藥物通常都很昂貴，如果不是這樣，沒有人會(huì)傾盡全力去開發(fā)它。
Vitrakvi已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)，將立即在美國市場上市。同時(shí)拜耳也提交了歐洲聯(lián)盟申請，尚未獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)。
文章來源
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm626710.htm
https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm
https://www.loxooncology.com/our-medicines
http://labeling.bayerhealthcare.com/html/products/pi/vitrakvi_PI.pdf
