原文標題：
Clinical review:Clinical imaging of the sublingual microcirculation in the critically ill-where do we stand?
原文作者：Rick Bezemer1,2*, Sebastiaan A Bartels1,2,3, Jan Bakker1 and Can Ince1,2
來源：Bezemer et al.Critical Care 2012,16:224
本文翻譯：雷班長
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在危重患者（多）器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，微循環(huán)可能起著關(guān)鍵作用。危重患者血流動力學(xué)復(fù)蘇的主要目的是恢復(fù)微循環(huán)灌注和組織氧合，防止器官持續(xù)缺氧，以維持主要器官功能。人們很早就已經(jīng)認識到，對危重患者的干預(yù)措施應(yīng)盡早進行，以宏觀血流動力學(xué)參數(shù)為目標的早期復(fù)蘇方案與隨機化的最佳臨床結(jié)果具有相關(guān)性。然而，即使介入治療有效的優(yōu)化了體循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)(如：心臟前負荷、心排血量、血壓和中心或混合靜脈血氧飽和度)，死亡率依然很高。由此可見，改善體循環(huán)的血流動力學(xué)指標并不能保證微循環(huán)得到改善。
在危重癥特別是是膿毒癥和休克中，微循環(huán)功能障礙受多種因素影響，如：內(nèi)皮細胞損傷、白細胞-內(nèi)皮細胞相互作用、凝血和炎癥因子、血液流變學(xué)異常以及氧輸送和耗氧量失衡等 。這種微循環(huán)功能障礙的特征是血流分布的異質(zhì)性，一部分毛細血管沒有灌注或低灌注，同時另一部分血管則是正常灌注甚至是強灌注。這樣失控的血流異質(zhì)性導(dǎo)致微循環(huán)低灌注區(qū)域發(fā)生缺血缺氧，這就是為什么監(jiān)測宏觀血流動力學(xué)和氧源變量不能發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能障礙的主要原因。因此，(早期)目標導(dǎo)向治療不能僅限于體循環(huán)參數(shù)，還需要監(jiān)測微循環(huán)、將微循環(huán)的復(fù)蘇納入整個復(fù)蘇的治療中，從而降低這些危重病人潛在的死亡率。然而迄今為止還沒有這樣的臨床研究。
在本綜述中，我們首先簡述了微循環(huán)的臨床成像，并描述如何分析微循環(huán)圖像以測量微血管密度和灌注，以及微循環(huán)成像在重癥監(jiān)護患者中具有預(yù)后價值。然后，概述了可能改善危重患者微循環(huán)的干預(yù)措施(如：輸液、輸血和血管活性藥物)，并提出了一項臨床試驗，旨在證明改善微循環(huán)的治療方法可改善膿毒癥和感染性休克患者的器官功能。最后，介紹了床旁微循環(huán)圖像采集(圖像采集穩(wěn)定)和分析(自動圖像分析)的一些最新技術(shù)進展，可能在微循環(huán)層面對應(yīng)用復(fù)蘇治療策略的有效性提供即時反饋。
1971年Sherman及其同事引入了一種研究微循環(huán)的技術(shù)：入射暗場照明顯微鏡，并通過這個裝置成功地對貓腦、肺、腎、肝、腸系膜和腸的毛細血管進行了觀察和拍照。1987年，Slaaf及其同事開發(fā)了一種消除組織表面反射光的替代方法，用于對熒光顯微鏡照射下的微循環(huán)血管進行成像，在1999年Slaaf和他的同事改進技術(shù)裝置引入正交偏振光譜成像技術(shù)(OPS)，并將其應(yīng)用在一種手持式儀器上，通過OPS正交偏振光譜成像第一次在手術(shù)中觀測到人腦微循環(huán)；自此以后，利用OPS成像對微循環(huán)功能障礙進行的研究開始大量出現(xiàn)。
盡管OPS成像在活體微循環(huán)成像領(lǐng)域作出了重大貢獻，但仍存在一些缺點，如組織或紅細胞的運動引起的圖像模糊導(dǎo)致毛細血管的次優(yōu)成像，這使得測量血流速度存在巨大困難。因此，在OPS成像的成功及其缺點的推動下，Goedhart及其同事開發(fā)出第二代微循環(huán)成像裝置，被稱為旁流暗場成像(SDF)。
為了評估干預(yù)措施和藥物治療的效果，可以分析微循環(huán)圖像以評估微血管密度和灌注。為了評價微循環(huán)灌注，開發(fā)了一種半定量評分方法(即微循環(huán)流動性指數(shù)；MFI)，將微循環(huán)流動描述為“無流動”、“間歇性流動”、“連續(xù)緩慢流動”和“正常流動”；用總血管密度(TVD)以及灌注血管密度(PVD)來表示微循環(huán)密度；用PVD/TVD比值來表示灌注血管的比例(PPV)；當(dāng)微循環(huán)圖像中僅有直徑<20μm的血管時，PVD也代表功能毛細血管密度(FCD)，<20μm的功能毛細血管被認為是微循環(huán)血流灌注的主要決定因素。
迄今為止，在急危重癥領(lǐng)域出現(xiàn)大量的使用OPS和SDF成像觀察舌下微循環(huán)的研究，特別是在膿毒癥和休克診療領(lǐng)域，利用OPS和SDF監(jiān)測微循環(huán)都具有重要的臨床意義。 來自多個醫(yī)療中心的研究結(jié)果表明，舌下微循環(huán)的改變可能給臨床醫(yī)生提供有關(guān)膿毒癥和休克的患者的預(yù)后信息。
微循環(huán)衰竭已被證明對膿毒癥患者具有預(yù)后價值。復(fù)蘇前的微循環(huán)功能障礙及其持續(xù)存在與發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。 De Backer及其同事發(fā)現(xiàn)，與存活患者相比，未存活膿毒癥患者的微循環(huán)改變更為嚴重。 Sakr及其同事和Trzeciak及其同事后來也證實了這一點，他們表明，復(fù)蘇后微循環(huán)血流的改善與器官衰竭和死亡無關(guān)，未存活患者的局部微循環(huán)血流明顯增高、與存活患者相比微循環(huán)存在顯著的異質(zhì)性。在后來的一項研究中，Trzeciak及其同事證明，在膿毒癥患者的序貫器官衰竭評估（SOFA）評分中，早期液體復(fù)蘇期間微循環(huán)的灌注改善與器官衰竭的嚴重程度降低有關(guān)。
除膿毒癥患者外，微循環(huán)功能障礙也可用于預(yù)測急性嚴重心力衰竭和心源性休克患者的死亡率，并且微循環(huán)血流量受損與接受大腹部手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，在廣泛的臨床情景中，嚴重的微循環(huán)功能障礙與危重患者的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。
雖然許多研究發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能障礙對重癥患者的預(yù)后價值，但大多數(shù)研究都是單中心研究，僅限特定患者人群；Boerma及其同事進行了一項大型多中心國際觀察研究，以調(diào)查重癥患者中微循環(huán)改變的患病率。事實上，這也是在重癥患者（> 400名患者）中進行的規(guī)模最大的微循環(huán)研究，該研究可能提供關(guān)于重癥監(jiān)護患者中微循環(huán)障礙的普遍性及其與潛在病理生理學(xué)的關(guān)系的有價值信息。此外，預(yù)計該研究將為未來的介入性研究提供基礎(chǔ)，目標是微循環(huán)的重新定位。
Rivers及其同事開發(fā)了一種早期目標導(dǎo)向治療方案，其中進行液體復(fù)蘇直至中心靜脈壓為8-12 mmHg，使用血管活性藥物以維持平均動脈壓> 65mmHg，紅細胞輸注（靜脈注射劑）將中心靜脈血氧飽和度提高到70％以上。通過該治療方案，Rivers及其同事顯著降低了膿毒癥休克患者的死亡率（標準治療為31％對47％），這表明使用液體（血液）與血管活性藥物聯(lián)合進行的容量替代治療對于嚴重膿毒癥患者的復(fù)蘇至關(guān)重要。
液體復(fù)蘇
液體復(fù)蘇旨在恢復(fù)循環(huán)流量并因此增加（膿毒癥）休克患者的心排量和動脈血壓的主要療法。 Pottecher及其同事表明，嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的舌下微循環(huán)灌注在液體負荷后得到顯著改善。然而由于微循環(huán)的變化與大循環(huán)的變化無關(guān)，因此作者認為宏觀血流動力學(xué)和微循環(huán)對流體負荷沒有相同的劑量反應(yīng)。Ospina-Tascon及其同事[35]也觀察到這一點，他們研究了宏觀血流動力學(xué)和微循環(huán)在膿毒癥休克早期（診斷后24小時內(nèi)）或晚期（診斷后超過48小時）階段的液體負荷的反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)，盡管心排量和動脈血壓顯著增加，膿毒性休克早期液體負荷后微循環(huán)確實增加，但在膿毒癥休克晚期沒有增加。
在進行大腹部手術(shù)的患者中，Jhanji及其同事比較了每搏輸出量與中心靜脈壓引導(dǎo)液治療對微循環(huán)灌注和腎功能的影響。主要結(jié)果是，灌注微血管密度在腦卒中體積指導(dǎo)治療組中保持正常，但在中心靜脈壓引導(dǎo)治療組中下降。在中心靜脈壓引導(dǎo)治療組中也更常發(fā)現(xiàn)急性腎損傷。然而，這一發(fā)現(xiàn)是在匯集來自兩個方案組的數(shù)據(jù)后的事后分析，其他結(jié)果參數(shù)，如并發(fā)癥發(fā)生率，死亡率，重癥監(jiān)護日和死亡率，在方案組和對照組中是相同的，盡管微循環(huán)得到改善。
這些研究表明，液體負荷是微循環(huán)復(fù)蘇的有效第一步。此外，Dubin及其同事在膿毒癥患者的隨機對照研究中證實，與早期目標導(dǎo)向治療中的晶體液相比，6％HES / 0.4膠體溶液具有更好的微循環(huán)灌注能力。然而，在這項研究中沒有評估基線微循環(huán)，因此很難理解24小時的差異是由于基線差異還是不同類型液體的特定影響造成的。此外，尚無結(jié)果數(shù)據(jù)顯示合成膠體相對晶體的益處。
輸血
OPS和SDF成像都被用于研究紅細胞（RBC）輸注對微循環(huán)的直接影響。 Sakr及其同事使用正交偏振光譜成像研究了35名膿毒癥患者的舌下微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)雖然RBC輸血后平均動脈壓和氧輸送增加，但氧攝取和微循環(huán)參數(shù)沒有明顯增加。相比之下，我們的研究組證實，在心臟手術(shù)患者中輸入一至三個RBC單位后，舌下微循環(huán)密度和組織氧合作用增加，平均年齡為18天。在這項研究中，我們能夠通過促進紅細胞向微循環(huán)的輸送來驗證輸血是否有效改善向組織的氧運輸，并確定了實現(xiàn)這一過程的機制：即，不是通過增加微循環(huán)流速而是通過增加微循環(huán)密度來實現(xiàn)。填充空的毛細血管，從而減少氧氣擴散到組織細胞的距離。然而，這是否會導(dǎo)致氧消耗的改善仍有待研究。與Sakr及其同事的研究結(jié)果平行，我們最近進行了一項試驗性研究，以研究紅細胞輸血改善成人膿毒癥患者微循環(huán)密度的效果，并發(fā)現(xiàn)這些患者輸血后微循環(huán)無改善。對此的潛在解釋是，在膿毒癥中，血液流變學(xué)改變和受損的宿主微循環(huán)（如，內(nèi)皮和糖萼）可能降低RBC輸注在微循環(huán)水平上糾正貧血的功效。但是，這需要進一步研究。
血管活性藥物
血管活性藥物如去甲腎上腺素，腎上腺素，多巴胺，多西泮和多巴酚丁胺常用于低血壓（膿毒癥）休克患者，以增加血壓和恢復(fù)宏觀血液動力學(xué)狀態(tài)。 Boerma和Ince 綜述了這些藥物對微循環(huán)的影響。一般的發(fā)現(xiàn)是，血管活性藥物雖然可以有效的提高血壓，但可以對微循環(huán)產(chǎn)生各種影響。 Jhanji及其同事在膿毒癥休克患者中發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素在增加血壓的同時，對促進微循環(huán)血流完全無效。在Jhanji及其同事的另一項研究中發(fā)現(xiàn)，采用腦卒中體積引導(dǎo)液體治療和低劑量多西拉明輸注的治療方案增加了氧輸送和中心靜脈血氧飽和度，同時顯著改善了舌下和皮膚微血管血流，而單獨的每搏輸出量引導(dǎo)液治療與宏觀血流動力學(xué)和微血管血流的適度改善有關(guān)。在一項類似的研究中，Dubin及其同事發(fā)現(xiàn)，低血壓患者的去甲腎上腺素能夠增加微血管的流量，但在同樣低血壓的患者中，去甲腎上腺素實際上會減少正常微循環(huán)微血管的流量。這些研究強調(diào)單獨使用固定的血壓目標來指導(dǎo)復(fù)蘇并不能保證改善微循環(huán)。雖然在早期的一項研究中，De Backer及其同事已經(jīng)證明，在使用或不使用腎上腺素藥物治療的患者中，灌注血管的比例相似[1]，但他們后來在膿毒癥休克患者中顯示多巴酚丁胺輸注（5μg/ kg /分鐘）顯著減少非功能毛細血管的比例。作者進一步在一部分患者中表明，局部應(yīng)用乙酰膽堿可以進一步改善微循環(huán)灌注，這表明多巴酚丁胺輸注雖然增加了微循環(huán)血管密度，但并沒有完全打開微循環(huán)。
如上所述，乙酰膽堿的血管舒張作用能夠在患有嚴重膿毒癥的患者中增加舌下微循環(huán)的毛細血管密度。與此相符，Spronk及其同事發(fā)現(xiàn)靜脈輸注硝酸甘油改善了感染性休克患者的微循環(huán)灌注。然而，在一項針對膿毒癥患者的安慰劑對照隨機試驗中，Boerma及其同事在實施方案驅(qū)動的復(fù)蘇終點后未發(fā)現(xiàn)靜脈輸注硝酸甘油的這種有益效果。作者顯示，在重癥監(jiān)護的最初24小時內(nèi)，所有組的微循環(huán)血流均有相同的變化，而硝酸甘油沒有顯著影響。相比之下，在心源性休克期間，Den Uil及其同事發(fā)現(xiàn)硝酸甘油以劑量依賴的方式改善了舌下微循環(huán)。有趣的是，觀察到的微循環(huán)改善與心輸出量或動脈血壓的變化無關(guān)，并在停止輸注硝酸甘油后消失。正如Trzeciak及其同事廣泛討論的那樣，正在研究用于一氧化氮給藥的替代途徑（例如，吸入的一氧化氮）以改善微循環(huán)而不會惡化大循環(huán)。
另一種具有改善重癥患者微血管功能的藥物是重組活化蛋白C（APC），它可以減少膿毒癥中不受控制的炎癥和凝血級聯(lián)以及纖維蛋白溶解受損[48,49]。 Bernard及其同事已經(jīng)證明，外源性APC給藥顯著減少了嚴重膿毒癥患者的器官衰竭并提高了生存率，盡管Silva及其同事后來對此進行了質(zhì)疑。 De Backer及其同事報道，嚴重膿毒癥患者在接受持續(xù)輸注APC時灌注微血管的比例增加。一旦APC輸注停止，微血管灌注暫時減少。作者進一步表明微血管灌注的改善與高乳酸血癥更高速度的消退相關(guān)。
越來越多的證據(jù)表明，在廣泛的臨床情景中，微循環(huán)功能障礙與發(fā)病率和死亡率相關(guān)，即使在有效優(yōu)化大循環(huán)血流動力學(xué)的干預(yù)措施之后，高死亡率仍然存在，尤其是膿毒癥患者。 因此，不是單獨限制對大循環(huán)靶標的治療，而是可以結(jié)合微循環(huán)靶標以潛在的降低這些重癥患者的死亡率。迄今為止，還沒有這樣的臨床研究存在，因為床邊技術(shù)不能實時評估微血管密度和灌注。 然而，微循環(huán)圖像采集和分析領(lǐng)域的最新技術(shù)進步可能允許通過在微循環(huán)水平上應(yīng)用治療策略的功效的即時反饋來進行這種微循環(huán)靶向復(fù)蘇。
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