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撰文 | 楊心舟

醫(yī)學(xué)論文的不可重復(fù)性逐年嚴(yán)峻，在這一背景下，COMPare組織應(yīng)運(yùn)而生。具體來(lái)說(shuō)，其成立的目的就是檢測(cè)醫(yī)學(xué)論文中的結(jié)果轉(zhuǎn)變（outcome swtiching）現(xiàn)象。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前，所有在試驗(yàn)中測(cè)量的指標(biāo)都需在試驗(yàn)規(guī)劃中定下來(lái)。比如，研究覺(jué)得某藥物對(duì)血壓有積極作用，那就可以計(jì)劃?rùn)z測(cè)治療一年后的血壓。同時(shí)，這些計(jì)劃必須經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)注冊(cè)，之后不能更改。如果試驗(yàn)最后報(bào)道的不是血壓，而是其他指標(biāo)，那就屬于結(jié)果轉(zhuǎn)變。

這項(xiàng)規(guī)定的意義在于，防止研究者在做完試驗(yàn)之后胡亂檢測(cè)指標(biāo)。同樣以治高血壓藥為例，假如研究者在臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)血壓無(wú)效，決定胡亂檢測(cè)一些指標(biāo)。結(jié)果，研究者誤打誤撞，發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)傷口愈合，于是標(biāo)榜這種藥可以治療傷口。這樣的結(jié)果是不符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的，也就是假陽(yáng)性。而預(yù)定觀測(cè)指標(biāo)，能夠避免這一錯(cuò)誤的發(fā)生。

臨床試驗(yàn)的論文中，所有的數(shù)據(jù)都應(yīng)該報(bào)道預(yù)定的觀測(cè)指標(biāo)，如果報(bào)道了不符預(yù)定指標(biāo)的其他項(xiàng)目，必須在文獻(xiàn)中注明，并解釋原因。這是臨床試驗(yàn)應(yīng)該遵循的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但實(shí)際情況卻是，多數(shù)臨床試驗(yàn)選擇報(bào)道非預(yù)定的指標(biāo)，并且未給出任何標(biāo)注和解釋，這對(duì)后期的臨床判斷來(lái)說(shuō)是極大的隱患。

為了減少這種情況，醫(yī)學(xué)界五大期刊——《內(nèi)科醫(yī)學(xué)年鑒》（AIM）、《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）、《柳葉刀》（Lancet）和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）聯(lián)合簽署了臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT），該標(biāo)準(zhǔn)制定了一系列的規(guī)定，來(lái)保證論文發(fā)表數(shù)據(jù)都是提前登記注冊(cè)的。期刊也都表示在接受文章、審核之前會(huì)嚴(yán)格執(zhí)行CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，并且如果在文章發(fā)表之后，任何讀者發(fā)現(xiàn)有違反標(biāo)準(zhǔn)的情況，可以投遞修正信，期刊也會(huì)審核后附在文獻(xiàn)后同時(shí)發(fā)表。

那么期刊是否會(huì)按章行事？COMPare項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Ben Goldacre和同事們一同檢測(cè)了五大期刊超過(guò)六周的醫(yī)學(xué)論文，并且將所有正確和不正確執(zhí)行CONSORT標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果都列舉出來(lái)。

在此次項(xiàng)目中，一共檢測(cè)了67項(xiàng)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。分析結(jié)果顯示，平均76%的研究論文的主要結(jié)果按照了預(yù)定指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道，其中BMJ按章執(zhí)行占比最低只有25%，JAMA最高達(dá)到81.8%。但到了次級(jí)結(jié)果還能按標(biāo)準(zhǔn)報(bào)道的平均水平降到了55%。在所有的醫(yī)學(xué)論文中，平均每篇論文都新增了5.4個(gè)全新但未經(jīng)聲明的結(jié)果，占比達(dá)到13.7%。

但是這并不只是研究者一方的問(wèn)題。作為簽署了CONSORT標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)表機(jī)構(gòu)，這些學(xué)術(shù)期刊也并未恪盡職守，許多已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)并未完全展示所有的研究成果。平均19.4%的研究主要結(jié)果并未全部報(bào)道出來(lái)，其中遺漏程度最高的AIM達(dá)到80%。

在發(fā)現(xiàn)如此多的漏洞后，Goldacre團(tuán)隊(duì)也向各大期刊匯報(bào)了情況。根據(jù)CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，期刊都需要對(duì)情況進(jìn)行審核并如實(shí)匯報(bào)出來(lái)。但結(jié)果卻不盡人意，在針對(duì)問(wèn)題數(shù)據(jù)寄出的58封信件中，最后發(fā)表并聲明更正的只有23封，連一半都不到。其中寄給JAMA的11封以及NEJM的20封修正信，1封都沒(méi)有發(fā)表。即使信件最后被發(fā)表了，審核過(guò)程也平均長(zhǎng)達(dá)99天，最長(zhǎng)的近一年后才被發(fā)表。

NEJM是醫(yī)學(xué)期刊中影響因子最高的期刊，但在Goldacre的測(cè)試中，16篇NEJM學(xué)術(shù)期刊一共添加了65項(xiàng)非預(yù)定指標(biāo)的結(jié)果，其中只有2項(xiàng)進(jìn)行了標(biāo)注。對(duì)于兩家未發(fā)表任何修正聲明的期刊，Goldacre也曾試圖進(jìn)行溝通了解拒絕發(fā)表的原因，但得到的卻是不能接收更正的回信。

他在COMPare的網(wǎng)站上也公開(kāi)了與NEJM期刊編輯的來(lái)往書(shū)信。來(lái)自NEJM的編輯在回信中寫道，“期刊用于相關(guān)性資料的部分非常有限，因此我們要從大量的來(lái)信材料中進(jìn)行選擇，評(píng)判，”言外之意是不會(huì)將所有的修正信都展示出來(lái)，“盡管NEJM簽署了CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，但是不代表我們認(rèn)可，我們認(rèn)為作者沒(méi)有必要遵循CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于新加的結(jié)果我們也單獨(dú)進(jìn)行了同行評(píng)議和審核?！?/span>

在來(lái)來(lái)回回的信件中，許多編輯都表示不能理解COMPare組織存在的目的是什么，很多人認(rèn)為它就是一個(gè)以CONSORT標(biāo)準(zhǔn)對(duì)期刊進(jìn)行檢測(cè)的組織。與這些期刊編輯一樣，許多論文作者也誤解了CONSORT規(guī)則以及預(yù)注冊(cè)在共享試驗(yàn)計(jì)劃方面的作用。一些人甚至稱COMPare項(xiàng)目是該研究群體的“門外漢”。

對(duì)此，Goldacre解釋道：“我們這么做，是為了遏制現(xiàn)在在臨床試驗(yàn)中盛行的結(jié)果轉(zhuǎn)換現(xiàn)象，因?yàn)榻Y(jié)果轉(zhuǎn)變會(huì)直接影響后面的臨床決定。”

除開(kāi)COMPare組織，同樣也還有其他組織致力于挖掘這些消失和錯(cuò)報(bào)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，被稱作RIAT（恢復(fù)隱藏和丟棄試驗(yàn)支持中心）的機(jī)構(gòu)同樣也在做這么一件事，他們認(rèn)為許多生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道所有的結(jié)果，或者以一種不正確的方式對(duì)其進(jìn)行了詮釋。從2013年成立該機(jī)構(gòu)以來(lái)，獲得的成效卻非常少，除了找出隱藏?cái)?shù)據(jù)所需的時(shí)間長(zhǎng)，期刊的不配合或者數(shù)據(jù)供給不足也是重要原因。2018年，美國(guó)科學(xué)公共圖書(shū)館（PLoS）站出來(lái)支持了RIAT組織，并聯(lián)合宣稱將投入15萬(wàn)美元進(jìn)行合作，改善學(xué)術(shù)文獻(xiàn)的漏洞。

這種對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)要進(jìn)行預(yù)期計(jì)劃的專業(yè)其實(shí)并不只有醫(yī)學(xué)，在去年Science就以“越來(lái)越多的科學(xué)家選擇提前注冊(cè)要進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果，你呢？”為標(biāo)題發(fā)文，呼吁科學(xué)界行動(dòng)起來(lái)，不要在試驗(yàn)開(kāi)始后為了湊出一篇文章去測(cè)很多沒(méi)有意義的數(shù)據(jù)。

心理學(xué)，基礎(chǔ)研究中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)虛假和無(wú)法重復(fù)的重災(zāi)區(qū)。為了打破這種窘境，心理學(xué)研究也開(kāi)始效仿醫(yī)學(xué)研究，引入了預(yù)注冊(cè)（Preregistration）的方式。這一舉措，不僅僅只是為了撥開(kāi)讓心理學(xué)研究上的陰云，同時(shí)這也能讓研究者按照詳實(shí)的計(jì)劃來(lái)完成實(shí)驗(yàn)，而不會(huì)因?yàn)殡S意檢測(cè)而扭曲了事實(shí)本身。從2012年開(kāi)始，在開(kāi)發(fā)科學(xué)框架中，推行預(yù)注冊(cè)方式發(fā)表研究的期刊逐年遞增，幾乎每年都在翻倍?，F(xiàn)今已經(jīng)超過(guò)120家雜志或期刊選擇了預(yù)注冊(cè)的方式進(jìn)行研究報(bào)道。

但就像NEJM的幾位編輯回信一樣，并不是所有人都認(rèn)同這一行為。Susan Goldin-Meadow，《心理科學(xué)》的聯(lián)絡(luò)人就表示，“如果我們開(kāi)展試驗(yàn)之前就標(biāo)注好了條條框框，那還怎么會(huì)做出新的發(fā)現(xiàn)？” 埃因霍芬理工大學(xué)的Anne Scheel同樣也表達(dá)了要完全保證按照預(yù)注冊(cè)的規(guī)劃來(lái)執(zhí)行很困難，“你完全沒(méi)法保證哪一組將成為最佳的對(duì)照組。”

為了讓預(yù)注冊(cè)的試驗(yàn)計(jì)劃更容易成功，加州大學(xué)伯克利分校的Leif Nelson也建立了一個(gè)網(wǎng)站給研究者提供簡(jiǎn)易試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)設(shè)計(jì)。或許，目前還無(wú)法說(shuō)出預(yù)注冊(cè)這種方式是好是壞。但它至少提醒科學(xué)家，要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙?duì)待自己的實(shí)驗(yàn)過(guò)程以及數(shù)據(jù)。尤其是在醫(yī)學(xué)研究上，每一個(gè)數(shù)據(jù)都對(duì)臨床操作具有極大的意義。

在醫(yī)學(xué)試驗(yàn)上，任何微小的改變都應(yīng)該被提出來(lái)，作為把關(guān)的期刊是義不容辭的，“我們希望期刊編輯能對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)作出積極、有建設(shè)性和深思熟慮的回應(yīng)?！盙oldacre表示，但顯然，現(xiàn)在期刊完成的任務(wù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

參考鏈接：

https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-019-3173-2#Sec7

http://en.zicos.com/tech/i31116309-Despite-public-pledges-leading-scientific-journals-still-allow-statistical-misconduct-and-refuse-to-correct-it.html

http://compare-trials.org/methods#whyitmatters

https://blogs.plos.org/speakingofmedicine/2018/04/26/revealing-the-rest-of-the-iceberg-the-restoring-invisible-and-abandoned-trials-riat-support-center-grant-competitions/

http://compare-trials.org/blog/how-did-nejm-respond-when-we-tried-to-correct-20-misreported-trials/

https://www.sciencemag.org/news/2018/09/more-and-more-scientists-are-preregistering-their-studies-should-you

https://boingboing.net/2019/02/15/pre-specified-outcomes.html

《環(huán)球科學(xué)》2019年2月刊現(xiàn)已上市