【醫(yī)學(xué)研究】基因突變對肺腺癌免疫治療結(jié)果的影響

導(dǎo)讀

目前免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療方法是當(dāng)前腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，為腫瘤患者帶來了希望，如何篩選對免疫治療響應(yīng)的患者顯得尤為重要。近來的研究表明腫瘤突變負(fù)荷、DNA錯配修復(fù)缺陷、CD8+T細(xì)胞浸潤的強(qiáng)度、腫瘤細(xì)胞/免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)可以作為預(yù)測抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標(biāo)志物，與此同時，這些因素之間在功能上又互相聯(lián)系。不禁讓人提出這樣的疑問：是否存在一些其他變量同時影響上述因素中的兩個或者更多，對治療結(jié)果提供更強(qiáng)的預(yù)測價值。今天小編就為大家分享一篇2016年12月發(fā)表在Clinical Cancer Research上的文章，看研究者們是如何解決上述疑問的。

研究概況

1）該研究團(tuán)隊首先探討了TP53突變和KRAS突變與PD-L1的表達(dá)量、CD8+TIL浸潤及腫瘤突變負(fù)荷三個因素的相關(guān)性。

2）研究人員進(jìn)一步從肺癌免疫治療患者中初步證實了TP53及KRAS突變，尤其是TP53/KRAS雙突變患者具有顯著增加的免疫治療療效。

研究目的

本研究旨在為探討肺腺癌中TP53和KRAS突變對免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的潛在預(yù)測價值。

研究結(jié)果

來自TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析顯示，與其他基因突變（KRAS/EGFR/STK11）的亞組相比，TP53突變的亞組中患者的PD-L1的表達(dá)量顯著增加。值得注意的是發(fā)生TP53/KRAS雙突變的亞組與其他雙突變的亞組相比，有更高的PD-L1的表達(dá)。同時來自該研究團(tuán)隊中心的肺腺癌患者樣本的IHC結(jié)果也驗證了此結(jié)果，且發(fā)生雙突變的患者PD-L1的表達(dá)量要高于單突變的患者，發(fā)生KRAS突變的患者其PD-L1的表達(dá)并沒有顯著增加。該團(tuán)隊研究人員還發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者僅PD-L1的表達(dá)升高，而其他的非PD-L1免疫檢查點(diǎn)蛋白相較于TP53突變亞組表達(dá)量是降低的，這樣的結(jié)果說明了發(fā)生TP53/KRAS雙突變的患者更適合免疫治療。（結(jié)果如圖1 所示）

圖1

研究人員發(fā)現(xiàn)TP53突變促進(jìn)CD8+TIL浸潤到腫瘤細(xì)胞，且參與激活效應(yīng)T細(xì)胞和γ干擾素相關(guān)基因信號通路（如圖2）。研究人員發(fā)現(xiàn)發(fā)生TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相較于其他亞組CD8A的表達(dá)顯著增加。有研究表明PD-L1和CD8+TIL構(gòu)成了腫瘤四種不同的免疫微環(huán)境，因此，研究人員分析了TP53及KRAS突變與腫瘤中PD-L1/CD8 四種表型的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)TP53/KRAS雙突變的腫瘤具有更高的PD-L1+/CD8+ 比例，其次為TP53突變。KRAS突變及雙野生型腫瘤PD-L1+/CD8+ 比例顯著降低，這也得到該研究中心肺腺癌樣本的IHC結(jié)果驗證。表明在TP53/KRAS雙突變和TP53突變的患者中存在一種獲得性免疫抵抗機(jī)制，此種狀態(tài)下的腫瘤微環(huán)境也被認(rèn)為最適合抗PD-1免疫治療。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)在TP53突變患者中效應(yīng)T細(xì)胞和γ干擾素相關(guān)通路的基因表達(dá)量顯著增加，而在KRAS突變和KRAS野生型的患者中沒有顯著差異。

圖2

該研究人員還發(fā)現(xiàn)TP53和KRAS突變和腫瘤負(fù)荷顯著相關(guān)。來自TCGA和Broad的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)TP53突變和TP53/KRAS雙突變的亞組相比其他亞組其腫瘤突變負(fù)荷顯著增加。來自該研究團(tuán)隊所在的研究中心85例肺腺癌NGS數(shù)據(jù)也驗證了此結(jié)論。同時研究人員還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生KRAS突變和TP53/KRAS雙突變的亞組呈現(xiàn)出高的顛換/轉(zhuǎn)換比例。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)TP53、KRAS突變、細(xì)胞周期、DNA復(fù)制以及損傷修復(fù)基因有顯著的相關(guān)性。

圖3

一組來自MSKCC數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)（KEYNOTE-001）分析顯示，34例接受帕姆單抗（pembrolizumab）治療的晚期NSCLC患者中，發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者與野生型相比，其非同義突變負(fù)荷和候選新抗原負(fù)荷顯著增加，同時這部分患者發(fā)生顛換的比例比較高。15例TP53突變患者及8例KRAS突變患者相較于雙野生型患者獲得了顯著延長的PFS及持續(xù)的臨床獲益。尤其是4例TP53/KRAS雙突變患者獲得了更好的療效。
另一組患者來自該研究中心前瞻性收集的20例接受帕姆單抗（pembrolizumab，n=11）和納武單抗（nivolumab, n=9）免疫治療的患者。結(jié)果顯示（如圖4），6例發(fā)生PR的患者中有5例存在TP53或KRAS突變，其中包括兩例存在TP53/KRAS雙突變。發(fā)生TP53突變和KRAS突變的患者相較于雙陰性的患者，其PFS得到了延長。6例PR的患者有5例仍在持續(xù)響應(yīng)。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了TP53和KRAS突變可能是PD-1免疫治療潛在的優(yōu)勢人群。

圖4

該研究從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白層面以及結(jié)合相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，揭示了TP53突變和KRAS突變在增加PD-L1表達(dá)量、促進(jìn)CD8+TIL浸潤、增大腫瘤免疫原性的重要性。肺腺癌中TP53突變和KRAS突變或許可以作為潛在的預(yù)測因子來指導(dǎo)PD-1阻斷的免疫治療，但由于該研究樣本數(shù)較小，后續(xù)需要大樣本量的隨機(jī)對照臨床試驗來驗證這一發(fā)現(xiàn)。

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