提起KRAS這個(gè)基因突變，想必大家都不陌生，在胰腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、子宮內(nèi)膜癌及肺腺癌中都極為常見(jiàn)。在目前已有認(rèn)知的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因中，KRAS也屬于最難治療的“不能開(kāi)發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”之一。通常，帶有KRAS基因變異患者的預(yù)后都比較不樂(lè)觀。
那么，在首次發(fā)現(xiàn)KRAS后已過(guò)去37年的今天，是否已經(jīng)有能夠針對(duì)KRAS基因變異進(jìn)行有效治療的藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)了呢？
為此，小編總結(jié)了目前最具攻克KRAS突變潛力的藥物或藥物組合，一起來(lái)看看吧！
01
AMG-510
在今年的ASCO大會(huì)上，安進(jìn)公司公布了針對(duì)KRAS G12C突變的新藥AMG-510在實(shí)體瘤患者中的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：
臨床試驗(yàn)信息：NCT03600883
患者情況：共納入22例攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤成人患者，包括8名男性及14名女性，中位年齡為55.5歲。其中6名為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，15名為結(jié)直腸癌（CRC）患者，及1例其它癌種的患者。大多數(shù)患者（n=17）在治療前經(jīng)歷了≥3次的系統(tǒng)治療。
試驗(yàn)結(jié)果：
13名患者尚未達(dá)到首次評(píng)估，剩余9名患者中，1例達(dá)到PR（NSCLC），6例為SD（NSCLC患者2例，CRC患者4例），2例為PD，疾病控制率為77.7%。在數(shù)據(jù)截止后，又有一例NSCLC患者被評(píng)估為PR。
不良反應(yīng)方面，在5例患者中報(bào)道了10起治療相關(guān)的AE，均為1-2級(jí)。此外，未見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥。
AMG 510是一類新型的小分子，它通過(guò)將KRAS鎖定在不活躍的GDP結(jié)合態(tài)，從而特異性地、不可逆地抑制KRAS。從以上I期臨床研究結(jié)果來(lái)看，AMG 510在該試驗(yàn)給予的劑量水平上具有良好的耐受性，對(duì)晚期KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者進(jìn)行單藥治療時(shí)顯示出了一定的抗腫瘤活性，期待其在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。
02
Lifirafenib（BGB-283）
第二款藥物是來(lái)自百濟(jì)神州的Lifirafenib，這是一款新型具有 RAF 單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑。由于RAS突變的影響也會(huì)通過(guò)BRAF家族的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，因此，研究人員認(rèn)為L(zhǎng)ifirafenib對(duì)于攜帶RAS突變的患者也具有抗腫瘤活性。目前，Lifirafenib 已在KRAS突變型實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出了一定的療效。
在一項(xiàng)針對(duì)攜帶BRAF或RAS突變的晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT03641586）中，各有1例攜帶KRAS突變的子宮內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌患者獲得了部分反應(yīng)。
03
Atezolizumab+Cobimetinib
在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的結(jié)直腸癌患者中，使用PD-L1/PD-1阻滯療法的響應(yīng)率遠(yuǎn)低于攜帶其他已獲批適應(yīng)證患者的響應(yīng)率。在臨床前模型中，MEK的靶向抑制劑能夠?qū)е翸HC I的上調(diào)，引起腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)并增強(qiáng)PD-L1的抗腫瘤活性?；谝陨辖Y(jié)果，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)（NCT01988896），將Cobimetinib（MEK抑制劑）與Atezolizumab（PD-L1抑制劑）聯(lián)用，以觀察該組合在MSS，KRAS突變CRC患者中的抗腫瘤活性。
在該實(shí)驗(yàn)中，共納入了23名MSS的CRC患者，其中22名攜帶KRAS突變。患者的總體ORR為17%（4 PR，5 SD）。在響應(yīng)的患者中，3名患者未發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)缺失，1名患者的錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)未知，且患者的響應(yīng)與否與基線時(shí)的PD-L1表達(dá)水平不相關(guān)。在治療后的腫瘤組織活檢中，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)增加，CD 8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，MHC I表達(dá)增加，也初步揭示了該聯(lián)用的作用機(jī)制。
由以上試驗(yàn)結(jié)果可初步證實(shí)，該免疫聯(lián)合靶向的組合療法對(duì)攜帶KRAS突變的CRC患者有抗腫瘤活性，且不受常見(jiàn)的免疫治療相關(guān)預(yù)后標(biāo)志物（微衛(wèi)星穩(wěn)定性、錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平）限制。
除以上針對(duì)KRAS基因突變或包含KRAS基因突變的臨床研究之外，在一些回顧性研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了一些有潛力的治療策略。
首先是在一項(xiàng)多維數(shù)據(jù)分析研究中，研究人員對(duì)進(jìn)行了免疫治療的肺腺癌患者的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析。結(jié)果顯示，TP53突變能夠顯著增加免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)并激活T效應(yīng)細(xì)胞與干擾素-γ的表達(dá)。更重要的是，TP53 與KRAS同時(shí)突變亞組的PD-L1表達(dá)更高。進(jìn)一步分析可能的分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，TP53或KRAS突變改變了一組參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制和損傷修復(fù)的基因。通過(guò)公開(kāi)臨床試驗(yàn)和該中心前瞻性觀察的免疫治療分析也進(jìn)一步證實(shí)了TP53或KRAS突變的患者，尤其是同時(shí)發(fā)生TP53和KRAS突變的患者，對(duì)PD-1抑制劑具有顯著的臨床療效。
而在近期，一項(xiàng)具有重要意義的研究推翻了“EGFR抑制劑對(duì)KRAS基因突變患者無(wú)效”的說(shuō)法。來(lái)自?shī)W地利維也納醫(yī)科大學(xué)的Emilio Casanova團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物模型中證實(shí)了二代EGFR分子靶向藥物阿法替尼可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展。而其它EGFR靶向藥物在之前長(zhǎng)久的臨床試驗(yàn)中都顯示對(duì)攜帶KRAS突變NSCLC患者無(wú)能為力的原因可能是由于這些靶向藥物僅僅能夠抑制EGFR。當(dāng)EGFR被抑制時(shí)，攜帶KRAS突變的腫瘤會(huì)增加ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達(dá)以替代EGFR的功能，而作用范圍更廣的阿法替尼則能將這些替代路徑同時(shí)抑制住，從而能夠“降服”攜帶KRAS突變的NSCLC。
總結(jié)目前的臨床研究來(lái)看，能正面硬剛KRAS突變且初有成效的靶向藥物還是少之又少，大多數(shù)藥物或組合療法都采取的是迂回戰(zhàn)術(shù)，針對(duì)KRAS的上游/下游基因或是與其他靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)進(jìn)行治療。不過(guò)，不管黑貓白貓，只要能抓到老鼠的都是好貓。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制及藥物作用機(jī)制更深入的研究及藥物研發(fā)設(shè)計(jì)的突破創(chuàng)新，相信越來(lái)越多的“不能成藥的癌癥靶點(diǎn)”會(huì)一個(gè)個(gè)被攻破。
參考文獻(xiàn)：
[1]https://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_268371.html
[2]http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/6/7/OF1.long
[3]https://meetinglibrary.asco.org/record/123622/abstract
[4]http://clincancerres.aacrjournals.org/content/23/12/3012.abstract
[5]https://stm.sciencemag.org/content/10/446/eaao2301.short
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