傅方求1, 2，馬相宜1, 2，張揚1, 2，陳海泉1, 2
1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸外科（上海 200032）；2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)系（上海 200032）
通信作者：張揚，Email：fduzhangyang1987@hotmail.com；陳海泉，Email：hqchen1@yahoo.com
關(guān)鍵詞： 磨玻璃結(jié)節(jié)；病理；預(yù)后；手術(shù)切除；篩查
引用本文：傅方求，馬相宜，張揚，陳海泉. 磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌患者的個體化全程管理策略. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2021, 28(12). doi: 10.7507/1007-4848.202109009
摘 要
隨著胸部低劑量 CT 的普及，磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass opacity，GGO）的檢出率逐年升高。影像學(xué)表現(xiàn)為 GGO 的肺部病變病理上可能是良性病變，但持續(xù)存在的 GGO 多提示早期肺癌。GGO 型肺癌和傳統(tǒng)肺癌不同，常見于年輕、女性和不吸煙人群，具有惰性生長的特點，外科處理窗口期長，GGO 是部分傳統(tǒng)肺癌的早期表現(xiàn)。GGO 型肺癌目前在篩查、病理、手術(shù)及術(shù)后隨訪等方面缺乏共識，本文綜述了 GGO 型肺癌的個體化全程管理策略。GGO 型肺癌的篩查應(yīng)該遵循“低齡、低頻”的策略。原位腺癌、微浸潤腺癌、貼壁亞型和非貼壁亞型肺腺癌在影像學(xué)上均能表現(xiàn)為 GGO。GGO 型肺癌的手術(shù)治療需遵循以下策略：避免將良性病變當(dāng)惡性腫瘤治療，避免將早期腫瘤當(dāng)進(jìn)展期腫瘤治療，避免將惰性腫瘤當(dāng)快速進(jìn)展腫瘤治療，可選擇不影響人生軌跡和職業(yè)生涯的時機進(jìn)行手術(shù)。GGO 型肺癌患者術(shù)前不需行氣管鏡和骨掃描檢查。對于部分 GGO 型肺腺癌，亞肺葉切除便能達(dá)到根治效果，且無需進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)清掃。術(shù)中冰凍病理檢查能夠指導(dǎo) GGO 型肺癌的手術(shù)方式。鑒于 GGO 型肺癌具有良好的預(yù)后，這部分患者可以采取更加寬松的術(shù)后隨訪策略。
正 文
近年來，隨著胸部低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）的應(yīng)用，肺癌篩查的普及率逐年上升。在中國，LDCT 具有價格低、可及性強等特點，傳統(tǒng)的高齡、吸煙等“肺癌高危人群”和不具備以上高危因素的普通人群都可接受 LDCT 肺癌篩查。其中，一類 CT 表現(xiàn)為磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass opacity，GGO）的病變被發(fā)現(xiàn)，引起了廣泛關(guān)注。在西方人群中，NELSON 篩查研究[1]發(fā)現(xiàn) GGO 存在于 3.3% 的參與者中。在亞洲人群中，一項韓國的篩查研究[2]表明 2.7% 的參與者存在 GGO 病變。雖然 GGO 是一種非特異的影像學(xué)特征，但是持續(xù)存在的 GGO 往往提示早期肺癌。一項中國的研究發(fā)現(xiàn)，接受 LDCT 肺癌篩查的人群中，2.0% 患有 GGO 型肺腺癌[3]。GGO 型肺癌是一類“惰性”的肺部惡性腫瘤[4-6]，外科處理的窗口期較長，是部分傳統(tǒng)肺癌的早期表現(xiàn)。其診治方法有別于傳統(tǒng)肺癌。本綜述總結(jié)了 GGO 的影像學(xué)定義及分類、病理學(xué)、自然病程，并探討 GGO 型肺癌的篩查策略、手術(shù)指征及術(shù)后隨訪，提出一套 GGO 型肺癌的個體化全程管理策略，為 GGO 型肺癌的規(guī)范化診治提供依據(jù)。
1 GGO 的定義及分類
1989 年，Gamsu 等[7]首次報道在肺部高分辨率 CT 上表現(xiàn)為磨玻璃密度增高影的病變，提示肺部處于炎癥活動期。1993 年，Remy-Jardin 等[8]首次系統(tǒng)地定義了 GGO，其必須符合以下 4 個標(biāo)準(zhǔn)：（1）密度增高的磨玻璃影；（2）沒有遮擋住其下的肺血管和肺支氣管；（3）必須為高分辨率 CT 的影像學(xué)結(jié)果；（4）有較寬的窗寬設(shè)置（窗寬：1 500～2 000 Hu，窗位：500～700 Hu）。早期研究一直認(rèn)為 GGO 是肺部炎癥的一種影像學(xué)表現(xiàn)，直到 1996 年才有學(xué)者提出，GGO 也可能為早期肺腺癌[9-10]。根據(jù) Fleischner 學(xué)會的定義，GGO 是一種表現(xiàn)為磨玻璃密度增高影且同時能夠顯現(xiàn)出其下肺血管和肺支氣管影的影像學(xué)特征[11]。
目前，通常根據(jù) CT 肺窗上是否存在實性成分，將 GGO 分為純 GGO（pure GGO，pGGO）和混合 GGO（mixed GGO，mGGO）。僅有 GGO 成分而沒有實性成分的肺結(jié)節(jié)被定義為純 GGO，而同時含有 GGO 成分和實性成分的為混合 GGO[12-15]。根據(jù) CT 縱隔窗上是否可見上述實性成分，可進(jìn)一步將混合 GGO 分為異質(zhì)性 GGO（heterogeneous GGO，hGGO）和“真”混合 GGO[16-17]。縱隔窗上實性成分不可見的稱為異質(zhì)性 GGO；在縱隔窗上可見實性成分的稱為“真”混合 GGO。
2 GGO 的病理學(xué)
GGO 是一種非特異的影像學(xué)表現(xiàn)，病理上可對應(yīng)多種病變，例如局灶纖維化、出血、炎癥等良性病變以及包括原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）在內(nèi)的惡性病變。在臨床工作中，應(yīng)提高 GGO 型病變的診斷準(zhǔn)確率，盡量避免對表現(xiàn)為 GGO 的良性病變進(jìn)行手術(shù)。然而，如何能有效地辨別 GGO 的良惡性，是胸外科醫(yī)師所面臨的挑戰(zhàn)。
GGO 型肺癌均為肺腺癌。Engeler 等[18]認(rèn)為影像學(xué)上表現(xiàn)為 GGO 的區(qū)域，其本質(zhì)是保留完整肺泡結(jié)構(gòu)的肺泡壁增厚。因此，理論上影像學(xué)中的 GGO 成分應(yīng)該對應(yīng)病理學(xué)中肺腺癌貼壁生長（lepidic growth pattern）的成分。然而，有時情況并非如此。Aokage 等[19]通過對 453 例含有 GGO 成分的臨床Ⅰ期肺腺癌患者及其腺癌亞型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，約 40% 的患者病理結(jié)果為非貼壁亞型為主的肺腺癌。Fu 等[15]報道，在表現(xiàn)為純 GGO 的浸潤性肺腺癌中，55% 為貼壁亞型為主的肺腺癌，45% 為非貼壁亞型為主的肺腺癌。因此，非貼壁為主的肺腺癌在影像學(xué)上也能夠表現(xiàn)為純 GGO[20]。
浸潤性肺腺癌的預(yù)后顯著差于原位腺癌和微浸潤腺癌，所以有些研究探索了 GGO 型肺癌病理浸潤程度的預(yù)測因素。在表現(xiàn)為純 GGO 的肺腺癌中，16%～27% 經(jīng)病理證實為浸潤性腺癌[21-23]。鑒于實性結(jié)節(jié)中浸潤性肺腺癌的比例遠(yuǎn)大于純 GGO，有些研究者[21, 24]認(rèn)為在純 GGO 中，代表結(jié)節(jié)密度的 CT 值可能與病理浸潤程度相關(guān)。然而，F(xiàn)u 等[25]納入了 432 例純 GGO 肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn) CT 值與病理浸潤程度無關(guān)，與其相關(guān)的影像學(xué)特征僅有結(jié)節(jié)的大小。
3 GGO 的自然病程及其隨訪策略
NELSON 研究[1]表明，大約 63% 的 GGO 經(jīng)過 3 個月的隨訪后消失；在 ELCAP 研究中，66% 的純 GGO 和 37% 的混合 GGO 最終被證實為良性[26]。病理上認(rèn)為，隨訪過程中縮小或消失的 GGO 為炎癥或者良性結(jié)節(jié)（圖1）。因此，對于新發(fā)的 GGO 病灶，不建議馬上進(jìn)行外科干預(yù)，而必須進(jìn)行一段時間的隨訪，以確定其是否持續(xù)存在。
圖1 磨玻璃結(jié)節(jié)（GGO）的自然病程
部分 GGO 在隨訪過程中進(jìn)展，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)增大，也可表現(xiàn)為實性成分增加（圖1）。Kakinuma 等[16]發(fā)表的一項多中心前瞻性研究表明，< 1 cm 的純 GGO 在 5 年內(nèi)增大的概率為 11%，> 1 cm 的純 GGO 則為 54%；而< 1 cm 的混合 GGO 在 5 年內(nèi)增大的概率為 30%，> 1 cm 的混合 GGO 則為 87%。另一項針對小于 5 mm 純 GGO 的研究[27]表明，在平均 5 年的隨訪時間中，約 10% 的患者出現(xiàn)了 GGO 的進(jìn)展。對于穩(wěn)定存在 5 年沒有出現(xiàn)進(jìn)展的 GGO 中，研究者又持續(xù)隨訪了 5 年，結(jié)果顯示其增長比例為 13%[28]。de Margerie-Mellon 等[29]分析了來自 74 個 GGO 的 339 個時間點數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，GGO 的體積增長遵循指數(shù)模型。研究[16, 30]表明，初始結(jié)節(jié)大小、男性、吸煙史、年齡和既往肺癌病史均是 GGO 增長的預(yù)測因素。有學(xué)者認(rèn)為，可以通過建立 GGO 增長的預(yù)測模型指導(dǎo)臨床實踐，但是目前臨床上仍無可靠的方法對 GGO 的進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測。
持續(xù)存在的 GGO 往往預(yù)示著惡性病變。Cho[31]對 39 例沒有出現(xiàn)進(jìn)展但持續(xù)存在的純 GGO 患者進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 1 例為浸潤性腺癌，1 例為微浸潤腺癌，21 例為原位腺癌，13 例為不典型腺瘤樣增生，僅有 3 例（8%）為良性病變。若將不典型腺瘤樣增生視為肺癌的癌前病變，則超過 90% 持續(xù)存在的 GGO 是與肺癌相關(guān)的病變。Ye 等[32]報道，持續(xù)存在的 GGO 中 92.6% 最終證實為惡性。
目前，不同指南對于 GGO 的隨訪策略有著少許區(qū)別[11, 33]。GGO 隨訪策略的制定需要根據(jù)是否初次發(fā)現(xiàn)、GGO 的影像學(xué)分類以及結(jié)節(jié)大小等因素來決定。我們推薦對暫不進(jìn)行手術(shù)治療的患者采取如下的隨訪策略（表1）。
表1 GGO 的隨訪策略
*具體的隨訪計劃應(yīng)咨詢臨床醫(yī)生
4 GGO 的外科治療
4.1 GGO 的手術(shù)時機
對于影像學(xué)高度懷疑浸潤性肺腺癌的 GGO，以及隨訪過程中直徑增大或者實性成分增多的 GGO，積極的外科治療是必要的。但是，何時進(jìn)行外科介入，目前還沒有定論。原位腺癌和微浸潤腺癌患者接受手術(shù)切除后，5 年總生存率達(dá)到或接近 100%，而一旦進(jìn)展至Ⅰ期肺癌，其 5 年總生存率則降至 73%～90%，后續(xù)生存率隨著分期的增加而逐漸下降（圖2）[34]。Fu 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，> 1 cm 的純 GGO 病理為浸潤性肺腺癌的幾率顯著升高。因此，病理學(xué)的 AIS、MIA 和貼壁亞型為主的浸潤性腺癌階段、影像學(xué)表現(xiàn)為< 3 cm 的純 GGO 和異質(zhì)性 GGO，是外科手術(shù)介入的最佳時機，患者能夠獲得最佳的治療效果。
圖2 肺腺癌的外科治療及預(yù)后[34]
AAH：不典型腺瘤樣增生；AIS：原位腺癌；GGO：磨玻璃結(jié)節(jié)；MIA：微浸潤腺癌；MRI：磁共振檢查
4.2 GGO 型肺癌的術(shù)前檢查
GGO 型肺癌（特別是純 GGO）的術(shù)前檢查已經(jīng)被簡化。由于 GGO 型肺癌一般處于疾病的早期階段，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很低?；仡櫺匝芯縖35-37]表明早期肺癌患者不一定需要做腦部磁共振、骨掃描和氣管鏡檢查。前瞻性研究[38-39]也表明，術(shù)前骨掃描和支氣管鏡檢查對于 GGO 型肺癌患者沒有獲益，因此他們術(shù)前不需要進(jìn)行骨掃描和支氣管鏡檢查。
4.3 GGO 型肺癌的手術(shù)方式
GGO 型肺癌的最佳手術(shù)方式為大部分研究者所關(guān)注。1995 年，Ginsberg等[40]針對局部切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的前瞻性隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）奠定了肺葉切除術(shù)在肺癌根治術(shù)中的地位。隨著 LDCT 的普及，肺癌的疾病譜發(fā)生了巨大變化，越來越來越多 GGO 型肺腺癌被發(fā)現(xiàn)，肺葉切除可能并不適用于周圍型 GGO 肺癌患者。
術(shù)中冰凍病理檢查能夠用于指導(dǎo) GGO 的手術(shù)方式。Liu 等[41]研究了 803 例臨床Ⅰ期的周圍型肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤腺癌與術(shù)后石蠟病理的一致率達(dá)到 96.1%。對于術(shù)中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌的患者僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結(jié)，其 5 年無復(fù)發(fā)生存率達(dá) 100%。術(shù)中冰凍指導(dǎo)亞肺葉切除的手術(shù)治療策略，是國際上早期肺癌個體化外科治療的重大進(jìn)步[42]。即使如此，仍有小部分患者術(shù)中被診斷為不典型腺瘤樣增生/原位腺癌/微浸潤腺癌而術(shù)后石蠟病理診斷為浸潤性腺癌。Zhang 等[43]對這部分患者展開研究，結(jié)果表明，對于術(shù)中冰凍“低估”的肺癌患者，其術(shù)后 5 年無復(fù)發(fā)生存率仍為 100%。
結(jié)節(jié)大小和實性成分比例（consolidation-to-tumor ratio，CTR）是也能用于確定肺癌的手術(shù)方式。CTR 的定義為肺窗上實性成分最大徑與結(jié)節(jié)最大徑的比值，是衡量 GGO 中實性部分占比的指標(biāo)。日本臨床腫瘤研究組（JCOG）一項多中心研究（JCOG0201）發(fā)現(xiàn)，如果將直徑≤ 3 cm 并且 CTR ≤ 0.5 的病灶定義為影像學(xué)上非浸潤，那么這組患者的 5 年總體生存率為 96.7%[44]。另一個臨床試驗（JCOG0804）則探究了亞肺葉切除術(shù)在直徑≤ 2 cm 并且 CTR ≤ 0.25 的病灶中的應(yīng)用，這組患者的 5 年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到 99.7%[45]。然而，對于 CTR > 0.5 的肺結(jié)節(jié)，手術(shù)方式目前還無定論，需要進(jìn)一步的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來確認(rèn)其最佳手術(shù)方式。目前，針對此問題有兩項正在進(jìn)行的 RCT，它們分別是日本的 JCOG0802 和美國的 CALGB140503。JCOG0802 納入了直徑不大于 2 cm 并且 CTR 為 0.5～1.0 之間的混合 GGO 和實性結(jié)節(jié)，CALGB140503 則納入了除純 GGO 外直徑≤ 2 cm 的肺結(jié)節(jié)。2021 年 AATS 年會上，JCOG0802 公布了部分研究結(jié)果。結(jié)果顯示，肺段切除在總體生存率和肺功能方面顯著優(yōu)于肺葉切除，提示對于直徑≤ 2 cm 而且 CTR > 0.5 的周圍型非小細(xì)胞肺癌，肺段切除應(yīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療方式，不過這需要未來更多的研究去證實。
系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃一直被認(rèn)為是肺癌根治性手術(shù)的重要一環(huán)，然而這一觀點在 GGO 型肺癌患者中受到了挑戰(zhàn)。Zhang 等[46]發(fā)現(xiàn)，CTR 介于 0 到 0.5 的 GGO 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Hattori 等[47]對 462 例混合 GGO 患者進(jìn)行傾向性評分匹配，發(fā)現(xiàn) GGO 型肺癌的淋巴結(jié)清掃程度與患者的預(yù)后無關(guān)。此外，由于原位、微浸潤和貼壁亞型為主型的腺癌患者不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)中冰凍病理對淋巴結(jié)清掃也具一定指導(dǎo)作用[48-49]?；谝陨涎芯浚珿GO 型肺癌患者可能無需系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，但這仍需要臨床試驗的進(jìn)一步驗證，目前相關(guān)的前瞻性研究正在進(jìn)行中（NCT04527419）。
4.4 GGO 型肺癌的術(shù)后隨訪
GGO 型肺癌患者的術(shù)后隨訪流程也應(yīng)該被簡化。2019 年發(fā)布的 ASCO 指南指出，接受根治性治療的肺癌患者應(yīng)該在術(shù)后2年內(nèi)每 6 個月接受 1 次術(shù)后隨訪檢查，在2年后每年接受 1 次術(shù)后隨訪檢查[50]。對于原位腺癌和微浸潤腺癌以及純 GGO 的浸潤性肺腺癌患者，考慮到其 5 年無復(fù)發(fā)生存率接近 100% [14-15, 51]，他們可能在術(shù)后 3～5 年內(nèi)不需要術(shù)后隨訪復(fù)查。
4.5 GGO 型肺癌的手術(shù)策略
針對 GGO 的手術(shù)策略還需綜合考慮多種因素。第一，GGO 是否需行手術(shù)治療應(yīng)結(jié)合患者的預(yù)期壽命。對于老年合并其它基礎(chǔ)疾病的 GGO 患者，如果他們的預(yù)期壽命短于 GGO 的進(jìn)展時間，建議隨訪即可。對于年輕的 GGO 患者，他們具有很長的預(yù)期壽命，因此我們推薦在不需切除過多肺組織的時候選擇合適的時間點進(jìn)行手術(shù)治療；第二，需結(jié)合 GGO 的具體位置，對于亞肺葉切除能夠根治的周圍型 GGO，可以采取積極手術(shù)干預(yù)；對于因結(jié)節(jié)位置較深而必須行肺葉切除的 GGO，則建議在安全期內(nèi)隨訪，延長高質(zhì)量生活的時間。由于兩肺下葉在肺通氣與換氣中占主要地位，因此對于發(fā)生在下葉的 GGO，應(yīng)更積極地在能夠行亞肺葉切除的階段進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，以避免 GGO 進(jìn)展后必須行肺下葉切除，從而達(dá)到保留更多有效肺組織的目的；第三，合理選擇 GGO 型肺癌的手術(shù)時機。GGO 型肺癌進(jìn)展緩慢，外科處理窗口期長，因此手術(shù)時機的選擇應(yīng)以不影響人生軌跡和職業(yè)生涯為原則。除此之外，患者的心理因素也是決定 GGO 型肺癌手術(shù)時機的因素。部分患者可能由于存在 GGO 而患上焦慮癥，影響生活質(zhì)量，對于這種患者擇期手術(shù)或許是較為合適的治療方法。
5 GGO 型肺癌的預(yù)后
許多既往的研究[12, 14, 19, 32, 52-55]表明，GGO 型肺癌與良好的預(yù)后顯著相關(guān)。Fu 等[15]發(fā)現(xiàn)在浸潤性Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌中，純 GGO、混合 GGO 和實性結(jié)節(jié)的 5 年無復(fù)發(fā)生存率分別為 100%、87.6% 和 73.2%。Hattori 等[52]報道了影像學(xué)上表現(xiàn)為 GGO 和實性的臨床ⅠA 期肺腺癌，5 年總體生存率分別為 91.2% 和 68.9%。對于影像學(xué)上表現(xiàn)為異質(zhì)性 GGO 的肺癌患者，其生存率與純 GGO 相似，術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá) 100%[17]。對于影像學(xué)上直徑> 3 cm 的 GGO，即使與實性結(jié)節(jié)組進(jìn)行實性成分大小的傾向性評分匹配，GGO 組仍具有較好的預(yù)后[56]。GGO 與實性結(jié)節(jié)之間不僅生存率存在差異，而且組內(nèi)預(yù)后因素也不同。
根據(jù)第 8 版肺癌 TNM 分期，在≤ 3 cm 的結(jié)節(jié)中，其臨床 T 分期主要基于實性成分大小[57]。純 GGO 被定義為 cTis，0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm 和 2.1～3.0 cm 實性成分的混合 GGO 分別被定義為 cT1mi、cT1a、cT1b 和 cT1c。Kim 等[58]回顧性研究了 744 例臨床ⅠA 期肺腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) GGO 預(yù)示著良好的生存（P=0.016）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，如果將 GGO 成分和臨床 T 分期同時納入 Cox 比例風(fēng)險模型中時，GGO 成分便不再有預(yù)后意義（GGO 成分，P=0.291；cT 分期，以 cT1mi/cT1a 為對照，T1b：P=0.033，cT1c：P<0.001）。因此，該研究認(rèn)為第 8 版 TNM 分期對混合 GGO 是足夠的。然而，Ye 等[14]的研究納入了來自 911 位肺腺癌患者的 988 個結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)混合 GGO 的實性成分大小或總大小對患者的預(yù)后并無影響。Hattori 等[13]的研究也得出了類似的結(jié)論。因此，有作者認(rèn)為混合 GGO 應(yīng)該被歸為同一類特殊亞型，而不是依據(jù)目前 TNM 分期來分類。上述結(jié)論不一致的原因可能是混合 GGO 患者總體上具有良好預(yù)后。如果想要研究這類患者的預(yù)后因素，大樣本和長時間隨訪是必不可少的。關(guān)于混合 GGO 中實性成分大小和總腫瘤大小是否具有預(yù)后作用目前還無定論，還需要進(jìn)一步的研究來闡明。
臟層胸膜浸潤不是混合 GGO 的預(yù)后因素。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，臟層胸膜浸潤與非小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[59-62]，并被納入肺癌的第 8 版 TNM 分期中[60]。然而，Hattori 等[63]研究了 466 例直徑< 3 cm 的 pN0 非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在混合 GGO 中，臟層胸膜浸潤不具有預(yù)后意義（P=0.191）。在 Fu 等[15]的研究中，臟層胸膜浸潤也不是混合 GGO 的預(yù)后因素（P=0.514）。
6 多發(fā) GGO 的處理
3.7%～8.0% 的肺癌患者表現(xiàn)為多發(fā)肺結(jié)節(jié)[64]，該比例在 GGO 型肺癌中更高，而多發(fā)肺結(jié)節(jié)可能為多原發(fā)或者肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。1975 年，Martini 和 Melamed[65]首次提出了多發(fā)肺結(jié)節(jié)的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為具有不同組織學(xué)類型的多發(fā)肺結(jié)節(jié)應(yīng)定義為多原發(fā)，具有相同組織學(xué)類型但結(jié)節(jié)位于不同淋巴引流區(qū)域的不同肺段、肺葉及對側(cè)肺的多發(fā)肺結(jié)節(jié)也應(yīng)定義為多原發(fā)。2014 年，Zhang 等[66]提出了基于組織學(xué)和基因突變的判斷標(biāo)準(zhǔn)，也提出要根據(jù)多原發(fā)腫瘤中最大腫瘤的直徑進(jìn)行 T 分期。2016 年，國際肺癌研究學(xué)會提出，對于多發(fā) GGO 或者貼壁亞型腫瘤，最終的 T 分期應(yīng)該由其結(jié)節(jié)中最高的 T 分期來決定，而且這些結(jié)節(jié)應(yīng)該被視為多原發(fā)[67]。2020 年，Zhang 等[68]的研究表明多發(fā) GGO 或者一個實性結(jié)節(jié)加一個或多個 GGO 也應(yīng)被視為多原發(fā)。
目前針對多發(fā) GGO 的治療策略仍無定論。相比于單發(fā) GGO，對多發(fā) GGO 的治療需要更周到的考慮。對于無法完全切除的多發(fā) GGO，建議先進(jìn)行隨訪，對隨訪過程中進(jìn)展的 GGO 進(jìn)行外科切除。對于能夠完全切除的多發(fā) GGO，Zhang 等[68]提出，懷疑為惡性的混合 GGO、同側(cè)易于切除的純 GGO 以及對側(cè)腫瘤直徑變大或?qū)嵭猿煞肿兌嗟?GGO 均應(yīng)接受手術(shù)切除，同側(cè)的多發(fā) GGO 盡量通過單次手術(shù)進(jìn)行切除。GGO 的手術(shù)切除需以主病灶優(yōu)先，同時兼顧次要病灶。手術(shù)方案的選擇應(yīng)該基于腫瘤直徑、位置、CT 表現(xiàn)、患者體力評分和心肺功能等，在腫瘤根治的前提下盡可能多地保留肺實質(zhì)。術(shù)前定位可幫助術(shù)者確定多發(fā) GGO 的具體位置，減小手術(shù)切除范圍。另外，化療、靶向治療和免疫治療作為晚期肺癌的治療手段，不建議在多發(fā) GGO 中采用。冷熱消融并非是一種根治性的腫瘤治療手段，筆者建議慎重對多發(fā) GGO 采用冷熱消融治療。多發(fā) GGO 的外科切除適應(yīng)證及術(shù)式選擇目前還沒有共識，多發(fā) GGO 的最佳處理策略還需要更多的證據(jù)。
7 GGO 與肺癌低危人群篩查
在過去的 20 年間，基于 LDCT 的肺癌篩查試驗顯著降低了人群的肺癌相關(guān)死亡率[69-71]。美國的 NLST 肺癌篩查試驗表明，與胸部 X 線片相比，使用 LDCT 進(jìn)行篩查能夠降低 20% 的肺癌相關(guān)死亡率[70]。歐洲 NELSON 試驗表明，與對照組相比，LDCT 能夠使得男性 8 年肺癌死亡率降低 24%，女性 8 年肺癌死亡率降低 59%[69]。然而，NLST 和 NELSON 納入的參與者均為肺癌的高危患者（高齡、吸煙），因此多數(shù)指南[72-74]均推薦對高危人群進(jìn)行一年一次的 LDCT 肺癌篩查。研究[75-76]表明，在美國大約半數(shù)的肺癌患者不滿足 NLST 的標(biāo)準(zhǔn)，每年一次 LDCT 的篩查頻率也缺乏確切的生物學(xué)依據(jù)。近年來，一項基于中國人群的研究[3]表明，肺癌在女性中的檢出率顯著高于男性（2.5% vs. 1.3%, P=0.001），在非吸煙者中的檢出率高于吸煙者（2.2% vs. 1.4%）。值得注意的是，在篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌中，95.5% 的患者在影像學(xué)上表現(xiàn)為 GGO[3]。因此，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是“肺癌低危人群”的年輕非吸煙女性實際上面臨著較大罹患 GGO 型肺癌的風(fēng)險。
因此，我們提出以下基于危險因素的“低齡、低頻”肺癌篩查策略（圖3）[77]。較早的初始篩查年齡有助于達(dá)到早期檢出早期肺癌的目的，而較長間隔的 LDCT 隨訪策略能夠在降低 CT 輻射劑量。由于 LDCT 篩查中 GGO 型肺癌多見，延長隨訪間隔造成腫瘤進(jìn)展可能性小，而在較長隨訪間隔中出現(xiàn)的新發(fā) GGO 很大程度上也是可以治愈的，不影響患者的生存率。我們建議，第一次肺癌篩查的時間可以提早到 30 歲，因其它原因（如肺炎、新冠肺部影像學(xué)篩查）而行的胸部 CT 檢查也可當(dāng)作肺癌篩查；對于< 50 歲的人群，如果初始 CT 是陰性的，篩查間隔可以設(shè)置為 5～10 年；對于年齡 50～60 歲人群，根據(jù)是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 3～5 年；對于年齡 60～< 70 歲人群，根據(jù)是否存在高危因素（除年齡外），篩查間隔可以為 2～3 年；對于≥ 70 歲的人群，篩查間隔為 2 年。
圖3 基于高危因素的“低齡低頻”肺癌篩查策略[77]
8 GGO 的過度診斷和過度治療
有學(xué)者認(rèn)為，GGO 型肺癌是一種惰性的腫瘤，不應(yīng)在 GGO 發(fā)現(xiàn)早期對其進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，以避免過度診斷與過度治療。目前，對于 GGO 的過度診斷與過度治療尚無明確定義，可以認(rèn)為，若篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌不經(jīng)治療也不會影響患者的壽命，則對其行手術(shù)切除可能會構(gòu)成過度診斷與過度治療。在此，筆者總結(jié)下述的要點，以幫助臨床醫(yī)生最大程度減少 GGO 的過度診斷與過度治療。
第一，避免將良性病變當(dāng)作惡性腫瘤治療。GGO 病變可能是良性的，也可能是惡性的，4～6 個月的隨訪即可對結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行有效的鑒別[34]。隨訪一段時間后持續(xù)存在的 GGO，可以考慮行手術(shù)治療。應(yīng)用該策略，Ye 等[32]證實 92.6% 持續(xù)存在的 GGO 病理為惡性。
第二，避免將浸潤前或微浸潤病變當(dāng)作浸潤性病變來治療，避免將惰性病變當(dāng)作惡性程度高的病變來治療。對于部分 GGO 型肺癌，亞肺葉切除以及選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣可能已經(jīng)足夠，而肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃即可能構(gòu)成“過度治療”。相比于肺葉切除，亞肺葉切除能夠給患者保留更多的肺實質(zhì)，讓患者術(shù)后擁有更好的生活質(zhì)量[78]。
第三，綜合判斷隨訪和手術(shù)的優(yōu)缺點。雖然手術(shù)可能會導(dǎo)致手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥和肺功能的下降，但是亞肺葉切除術(shù)對患者肺功能的影響相對較小，患者也能較快從手術(shù)中恢復(fù)。與此同時，LDCT 的副作用也不應(yīng)該被我們忽視。Fleischner 學(xué)會建議，對持續(xù)存在的 GGO 每 1～2 年需進(jìn)行 1 次 CT 隨訪[79]。Bach 等[80]通過對 NLST 的數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，每 2 500 人接受 LDCT 篩查，大約會有一人因輻射引發(fā)的癌癥死亡。病理證實為 AIS 和 MIA 的患者術(shù)后不會發(fā)生復(fù)發(fā)[41]，他們在術(shù)后 3～5 年內(nèi)不需要進(jìn)行 CT 隨訪，降低輻射暴露風(fēng)險。
9 展望
基于上述大量研究，我們對 GGO 型肺癌的認(rèn)識已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步，然而仍有許多問題亟待解答，筆者在此提出以下兩點：第一，GGO 型肺癌的病因仍不明確。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，長期吸煙和肺癌存在較大的聯(lián)系[81]。然而，近期研究[3, 82]卻表明，在篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌中相當(dāng)一部分患者為年輕、非吸煙女性，且大部分在影像學(xué)上表現(xiàn)為 GGO，該現(xiàn)象背后的原因值得深究。第二，如何預(yù)測 GGO 型肺癌的進(jìn)展速度？已有研究嘗試通過患者臨床基本特征、影像組學(xué)、基因組學(xué)等方法進(jìn)行預(yù)測，但目前尚無可靠模型對該問題進(jìn)行解答。此外，GGO 進(jìn)展過程中的分子事件也需要進(jìn)一步的探究。盡管目前 GGO 型肺癌的臨床診治仍存在一些爭議，但我們正朝著 GGO 型肺癌個體化規(guī)范治療的目標(biāo)前進(jìn)。
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)：傅方求、馬相宜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集、數(shù)據(jù)分析；張揚、陳海泉負(fù)責(zé)文章選題設(shè)計、主導(dǎo)研究實施；全體作者參與文章撰寫和參與文章審閱。
參考文獻(xiàn)略。
通信作者
陳海泉 教授
陳海泉：醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、二級教授、博導(dǎo)。
復(fù)旦大學(xué)胸部腫瘤研究所所長，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科主任、胸部腫瘤多學(xué)科診治組首席專家、肺癌防治中心主任。上海胸科醫(yī)院原院長。美國胸外科學(xué)會(AATS)會員、會員發(fā)展委員會委員（2016-2017年）、教育委員會委員（2019-）、胸外科臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)委員會委員（2020-），美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(STS)國際理事（2016-2019年）、歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(ESTS)員、亞洲胸心血管外科協(xié)會(ASCVTS)理事（2016-2018）。中國醫(yī)師協(xié)會胸外科醫(yī)師分會副會長，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會常委、食管癌專業(yè)委員會常委，中華醫(yī)學(xué)會胸心血管外科學(xué)會食管疾病學(xué)組副組長，中國醫(yī)促會肺癌預(yù)防與控制分會副主委，上海醫(yī)學(xué)會胸外科分會副主委，上海市抗癌協(xié)會胸部腫瘤委員會主委。J THORAC CARDIOV SUR編委、J CANCER RES CLIN副主編，Am J Transl Res、J Thorac Dis編委。主持國家自然科學(xué)基金重點項目二項及面上項目、市部級重點等多項科研項目。
在國際上創(chuàng)新性地提出了'肺癌微創(chuàng)3.0’、'冰凍病理指導(dǎo)亞肺葉切除’和'肺癌手術(shù)的選擇性淋巴結(jié)清掃’。2013-2020年連續(xù)每年應(yīng)邀至美國胸外科學(xué)會(AATS)講課，多次應(yīng)邀在歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會（ ESTS ）、歐洲胸心外科學(xué)會（ EACTS ）講課。2016年擔(dān)任美國胸外科學(xué)會（AATS）96屆年會Skill Course的共同主席、美國胸外科學(xué)會2016年AATS Focus on Thoracic Surgery: CHINA主席，2017年第九屆亞洲胸外科俱樂部(ATSC)和韓國胸外科腫瘤協(xié)會（KATSO）聯(lián)席會議副主席，2008年起先后多次應(yīng)邀在美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、美國哈佛大學(xué)麻省總院，美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)，范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、比利時魯汶大學(xué)醫(yī)學(xué)中心授課。2020年哈佛大學(xué)布萊恩醫(yī)院Schuster distinguished lectureship，2020年日本JACS第37屆年會特邀授課。2017年起應(yīng)邀為JTCVS撰寫評論文章8篇。作為通訊或第一作者在Cancer Cell、JCO、 ANN SURG、JTO、NC、CCR、Cancer、JTCVS、ANN THORAC SURG等SCI期刊上發(fā)表論文和特邀專家綜述190余篇。截止至2020年共有17篇、21篇次論文的創(chuàng)新成果被ASCO, ESMO, IASLC'、ACCP等11項國際肺癌診治、分子檢測指南引用。2篇論文被國際著名的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫UpToDate收入。改變了臨床實踐，延長了病人生存時間，改善了生存質(zhì)量。
