肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首。我國每年新發(fā)病例78.7萬例，死亡病例63.1萬例。近年來免疫治療的興起，極大的改善了非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）的生存期和生活質(zhì)量。但免疫治療受益人群相對有限，僅20%未經(jīng)選擇的NSCLC患者可從免疫治療中獲益。因此探索潛在biomarker篩選免疫治療優(yōu)勢人群成為目前的研究熱點(diǎn)。
近年來多項(xiàng)研究顯示，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多種癌癥類型中存在基因共突變的分子分型，不同共突變類型的患者免疫治療療效存在差異，推測免疫治療療效與共突變類型存在一定相關(guān)性。因此，與單基因預(yù)測因子相比，基因共突變或可成為免疫治療的潛在biomarker。2019年在NATURE REVIEWS CANCER（IF 51.848）發(fā)表的一篇綜述 “Co-occurring genomicalterations in non- small-cell lung cancer biology and therapy”回顧了通過NSCLC共突變亞型指導(dǎo)靶向與免疫治療的研究，為肺癌患者后線治療提供參考。
根據(jù)肺癌分子分型模型結(jié)果，肺癌常見的共突變類型主要包含2大類：（1）與驅(qū)動基因EGFR形成共突變，比如常見的EGFR-TP53共突變，細(xì)胞周期相關(guān)基因（CDK4/6,CDKN2A/B, CCNE1等）與EGFR共突變，ALK基因重排-TP53共突變等。既往研究結(jié)果顯示，這些基因共突變會影響NSCLC患者使用TKI藥物的療效。（2）與驅(qū)動基因KRAS形成共突變，主要包括KRAS-LKB1，KRAS-KEAP1，KRAS-MYC和KRAS-TP53等共突變類型，此類共突變通常會影響免疫微環(huán)境進(jìn)而影響免疫治療。不同類型基因共突變的免疫微環(huán)境特征和對免疫治療的影響
基因共突變對KRAS突變肺腺癌微環(huán)境的影響約25%KRAS突變的肺腺癌患者存在LKB1基因失活突變（KRAS-LKB1共突變），這種共突變類型以“冷腫瘤”、非T細(xì)胞浸潤（ non-T-cell-inflamed）的腫瘤微環(huán)境為主要特征，腫瘤細(xì)胞表面PDL1低表達(dá)，腫瘤內(nèi)缺乏CD3+，CD4+，CD8+T細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞，為抑制型免疫微環(huán)境。主要機(jī)制為LKB1功能缺失促進(jìn)IL-1β,IL-6, CXCL7 和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的表達(dá)，改變腫瘤細(xì)胞因子環(huán)境，使骨髓細(xì)胞募集，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。另外LKB1功能缺失可誘導(dǎo)STING（又稱TMEM173，干擾素基因刺激子）的表觀遺傳抑制。而STING是一類干擾素IFN刺激基因，能上調(diào)IFN的表達(dá)，誘導(dǎo)IFNs，T細(xì)胞募集因子和細(xì)胞因子等的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，當(dāng)STING表達(dá)減少或缺失時可造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。
那KL型共突變對免疫治療的療效影響是怎樣的呢？研究結(jié)果顯示，KRAS-LKB1共突變（KL型）的NSCLC患者，對PD-L1/PD-1抑制劑原發(fā)耐藥，且與LKB1野生型患者相比，無進(jìn)展生存期PFS（3.3m vs 1.8m, p=0.0094）和總生存期OS (16.0m vs 8.0m,p=0.016)均顯著延長。且PD-1聯(lián)合CTLA4免疫抑制劑治療依然耐藥，即使KL型患者有較高的TMB或腫瘤細(xì)胞PDL1表達(dá)陽性，對免疫治療依然不敏感。由此可見，除PDL1和TMB等標(biāo)志物外，基因共突變可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床療效的獨(dú)立預(yù)測因子。KRAS-LKB1共突變（KL型）患者對PD-1抑制劑治療原發(fā)耐藥KEAP1突變常與LKB1的突變同時發(fā)生，尤其是在攜帶KRAS突變的肺腺癌中。與KL型類似，也以“冷腫瘤“為主要特征， T細(xì)胞和B細(xì)胞在腫瘤中低密度浸潤。盡管KEAP1缺失對NK細(xì)胞浸潤的潛在影響尚不清楚，但KEAP1失活可影響NRF2的穩(wěn)定性，其作為免疫負(fù)調(diào)控因子，通過對STING基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控從而影響STING的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
2019年ASCO報道指出，非鱗非小細(xì)胞肺癌患者 (mnsNSCLC)接受培美曲塞+卡鉑/順鉑+PD-1抑制劑（Pembrolizumab）方案治療，與單純化療組相比， 共突變組患者的無進(jìn)展生存期PFS(4.8m vs 4.3m, p = 0.75) 和總生存期OS (10.6m vs 10.3m, p = 0.79)并無顯著差異。由此可見KRAS與LKB1或KEAP1共突變的mnsNSCLC患者不能從免疫治療中獲益。肺腺癌中KRAS突變與TP53突變共發(fā)生（KP型），以“熱腫瘤”，炎癥型免疫微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞PDL1高表達(dá)為主要特征。這可能源于TP53基因功能失活激活NF –κB通路及較高的TMB，增加新抗原的免疫原性，促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活來抑制腫瘤。研究結(jié)果顯示KRAS-TP53共突變型患者，PD-1免疫治療可獲得良好響應(yīng)，且與KL型肺腺癌患者相比，無進(jìn)展生存期PFS（3.0m VS 1.8m, p=0.0018）和總生存期OS (16.0m VS6.4m, p<0.0018)均顯著延長。由此可見KP型的NSCLC能從免疫治療中獲益。KP型對PD-1抑制劑治療響應(yīng)良好，且優(yōu)于KL型肺腺癌中KRAS突變與MYC過表達(dá)共發(fā)生（KRAS-MYC共突變），以“免疫惰性型”(immune- inert phenotype)為主要免疫表型特征。可能源于IL-23和CCL9是MYC基因驅(qū)動的肺癌發(fā)生的細(xì)胞非自主效應(yīng)因子。IL-23可介導(dǎo)T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK細(xì)胞失去免疫效應(yīng)，同時，CCL9介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的募集及免疫抑制因子VEGF1的分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。因此從機(jī)制上來說該共突變類型的NSCLC患者可能無法從免疫治療中獲益，但目前尚無明確的臨床研究。RAS-MYC共突變在腫瘤微環(huán)境的協(xié)同作用DDR基因共突變型（HRR-BER或HRR-MMR共突變）
DNA損傷修復(fù)（DDR）基因發(fā)生突變會導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)缺陷，造成基因組不穩(wěn)定，通?？砂殡STMB升高、MSI不穩(wěn)定等。既往研究顯示DDR基因突變的患者可從PARP抑制劑和鉑類化療中獲益。那么DDR雙突變對于免疫治療的療效的影響又是怎樣的呢？2018年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授團(tuán)隊(duì)在CANCER RESEARCH（IF 8.378）上發(fā)表的一項(xiàng)研究 “Comutationsin DNA damage response pathways serve as potential biomarkers for immunecheckpoint blockade”探索了DNA損傷修復(fù)通路（DDR）基因共突變與免疫治療的相關(guān)性。DDR基因在肺癌，膀胱癌，胃癌等多個癌腫中共突變的發(fā)生率在15-30%，且對免疫治療也有較大影響。本研究采用了GSEA的方法探究共突變與免疫調(diào)節(jié)因子的相關(guān)性，結(jié)果顯示共突變可增加IFNr，炎癥反應(yīng)相關(guān)因子和效應(yīng)T細(xì)胞的表達(dá)和激活，從而抑制腫瘤，可能是DDR基因共突變的主要免疫機(jī)制。該類型共突變患者可能從免疫治療中獲益。其中Rizvi隊(duì)列共納入34名患者行pembrolizumab治療，11例患者存在共突變，與非突變組相比，DDR共突變組PFS（4.1 vsNR, p=0.006）和ORR（21.7% vs63.4%, p=0.02）顯著獲益。由此可見，相比PDL1表達(dá)，TMB等經(jīng)典的biomarker，DDR共突變可以更好的富集免疫治療獲益人群。Rizvi隊(duì)列中，co-mutation+組/ co-mutation-組研究數(shù)據(jù)此外還有很多其他類型基因共突變的報道，包括ALK重排-TP53共突變會促進(jìn)基因組的不穩(wěn)定性及PDL1表達(dá)上升。RET突變/重排-TP53共突變患者免疫治療療效并不顯著。但目前尚缺乏前瞻性/回顧性大樣本研究，因此針對此類療效的數(shù)據(jù)尚不明確，有待后續(xù)研究。 驅(qū)基因共突變的NSCLC患者，免疫治療何去何從？可做以下參考：（1） KRAS-LKB1共突變型患者，對PDL1/PD-1抑制劑原發(fā)耐藥，且一般不受TMB與PDL1陽性表達(dá)的影響。且使用雙免疫治療（PD-1聯(lián)合CTL4抑制劑），依然耐藥。（2） KRAS-KEPA1-(LKB1)共突變型患者，與KL型類似，也對免疫抑制劑PD1/PDL1原發(fā)耐藥，且對PD-1抑制劑聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑/順鉑+Pembrolizumab）治療效果差。（3） KRAS-TP53共突變型患者，PD-1單抗免疫治療可獲得良好響應(yīng)，且與KL型肺腺癌患者相比，無進(jìn)展生存期和總生存期顯著改善。（4） DDR基因共突變型（HRR-BER或HRR-MMR共突變）患者可能從抗PD-1/PD-L1抑制劑的治療中獲益。（5） 其他基因共突變類型，例如RET突變/重排-TP53共突變，ALK重排-TP53共突變對免疫治療的影響，證據(jù)尚不充足。總之，不同共突變類型對NSCLC患者免疫微環(huán)境的影響不同，對免疫治療的療效也會存在較大差異。共突變或可作為未來藥物臨床研究中需要關(guān)注的biomarker，從而更好的區(qū)分免疫治療的優(yōu)勢人群，造福于腫瘤患者。
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