結(jié)直腸癌已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)新發(fā)病例數(shù)第二高、病死率第四高的癌種
6月5日，在芝加哥舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2022年年會(huì)上，紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤學(xué)家 Andrea Cercek 展示了一篇她作為主要研究者的論文。當(dāng)藍(lán)色投影儀上出現(xiàn)一行粗體、白色、帶下劃線的文字時(shí)，參會(huì)者倒吸一口氣，甚至淚如雨下，上面寫(xiě)著她的研究發(fā)現(xiàn)：“首批14名受試患者的臨床完全緩解率為100%”。她甚至還沒(méi)完成10分鐘的演講，房間里就響起了掌聲。
這是一項(xiàng)PD-1單抗藥物治療局部晚期直腸癌的II期臨床試驗(yàn)，論文同步發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的PD-1單抗藥物治療后，直腸指檢、直腸磁共振、PET-CT及腸鏡活檢病理結(jié)果顯示，前14名連續(xù)入組的直腸癌患者都獲得了100%的臨床完全緩解率，即均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存，且在隨訪半年到2年后，仍沒(méi)有患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。這些患者亦無(wú)需接受后續(xù)的同步放化療和手術(shù)。同時(shí)，在安全性方面，無(wú)患者發(fā)生3級(jí)及以上的不良反應(yīng)。
圖1|
結(jié)直腸癌是一個(gè)大癌種，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年，結(jié)直腸癌在全球新發(fā)病例排名第三、死亡病例排名第二。在中國(guó)，結(jié)直腸癌尤其值得關(guān)注——從2011年至2020年的10年時(shí)間，這個(gè)癌種的發(fā)病率已經(jīng)增長(zhǎng)了126%，年均增長(zhǎng)9.5%。據(jù)2022年最新的全國(guó)癌癥登記報(bào)告，結(jié)直腸癌已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)新發(fā)病例數(shù)第二高、病死率第四高的癌種。
一項(xiàng)可能用藥物替代手術(shù)的研究
“結(jié)直腸癌”，是指腸道上皮來(lái)源的癌癥，包括結(jié)腸癌與直腸癌，病理類型以腺癌最為常見(jiàn)，極少數(shù)為鱗癌；在中國(guó)，以直腸癌最為常見(jiàn)，其次是結(jié)腸癌（乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸）。
圖源：wikipedia,Blausen Medical Communications, Inc.
圖2|
這項(xiàng)直腸癌研究的靈感來(lái)自于文章通訊作者、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的腫瘤學(xué)家 Luis Diaz 在2017年開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了86名轉(zhuǎn)移性癌癥患者，這些患者都有一個(gè)共同的基因突變，會(huì)阻止細(xì)胞修復(fù)DNA損傷。受試者們接受使用的是最著名的PD-1單抗藥物——默沙東公司的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 “K藥”。治療兩年后，大約1/3到1/2的患者腫瘤縮小或穩(wěn)定，生存周期延長(zhǎng)；10%左右受試者的腫瘤完全消失。
因此，Luis Diaz 與同事 Andrea Cercek 希望知道，如果在癌癥擴(kuò)散之前，更早地使用這種藥物，會(huì)發(fā)生什么？于是，便有了這項(xiàng)引起轟動(dòng)的直腸癌小樣本臨床研究：受試者們的腫瘤位于直腸，部分患者腫瘤擴(kuò)散到周?chē)馨徒Y(jié)，但尚未擴(kuò)散到其他器官。
這項(xiàng)研究從2019年開(kāi)始入組患者，贊助企業(yè)是Tesaro公司，所用藥物為多塔利單抗（Dostarlimab）。2014年3月，腫瘤藥研發(fā)公司Tesaro獲得了多塔利單抗的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；2018年，重返腫瘤藥業(yè)務(wù)的GSK公司宣布以51億美元的價(jià)格收購(gòu)Tesaro公司，自然也把多塔利單抗收入產(chǎn)品管線。
腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之后，腫瘤治療中的第三次革命。其中，最有代表性的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體類藥物，它已經(jīng)成為當(dāng)下癌癥治療的顯學(xué)。也是過(guò)去10多年間發(fā)展最快的藥物領(lǐng)域。多塔利單抗于2021年4月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，適用于治療復(fù)發(fā)性或晚期錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的成人患者實(shí)體瘤，是 “K藥” 之后，又一個(gè)獲批泛癌種適應(yīng)癥的PD-1抗體類藥物。目前尚未在國(guó)內(nèi)上市。
這項(xiàng)研究的成功，很大原因在于受試者選擇——目前報(bào)道的14名直腸癌患者均為錯(cuò)配修復(fù)功能缺失（dMMR）型。dMMR型直腸癌患者屬于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的基因類型，他們對(duì)化療不敏感，但其體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生更多新抗原，從而更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別，成為結(jié)直腸癌免疫治療中最精準(zhǔn)的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。
實(shí)際上，將PD-1單抗應(yīng)用于dMMR型晚期結(jié)直腸癌治療，還有另一項(xiàng)更大型的研究——默沙東的III期臨床研究 “KEYNOTE-177”，被認(rèn)為是結(jié)直腸癌免疫治療領(lǐng)域一個(gè)里程碑式的研究。與使用既往常規(guī)化療方案組對(duì)比，免疫治療組61%的患者生存時(shí)間超過(guò)了3年，相當(dāng)一部分患者生存時(shí)間接近4年并仍然處于隨訪觀察中，而對(duì)照組總生存期僅為2年左右；另一方面，K藥治療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。
這項(xiàng)研究改寫(xiě)了國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸腫瘤的治療指南。2021年6月8日，基于KEYNOTE-177的研究結(jié)果，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn) “K藥” 單藥一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌。
“100%的臨床完全緩解率”，使最新的這項(xiàng)研究結(jié)果看起來(lái)更加引人注目。國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任醫(yī)師周海濤告訴《知識(shí)分子》，兩個(gè)試驗(yàn)的一個(gè)重要差別，在于受試者的腫瘤進(jìn)展程度不一樣，“K藥” 的大型III期臨床研究中，受試者們是更晚期的病人，已經(jīng)發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
目前，該臨床試驗(yàn)的隨訪仍在繼續(xù)。不過(guò)，多位腫瘤專家都表示，這項(xiàng)嘗試可能會(huì)展開(kāi)一個(gè)充滿希望的新前景：PD-1抗體免疫治療有望治愈局部晚期dMMR直腸癌患者，并且使他們免除放化療甚至手術(shù)。
“這是一個(gè)開(kāi)創(chuàng)性的工作！” 國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任醫(yī)師周愛(ài)萍在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)表示：對(duì)于結(jié)直腸癌腫瘤治療領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能會(huì)開(kāi)啟一種全新的治療模式。
過(guò)去，II期和III期結(jié)直腸癌的治療模式會(huì)以手術(shù)切除作為最主要手段，僅是在手術(shù)之前，會(huì)進(jìn)行一些術(shù)前治療，包括化療、放射治療和現(xiàn)在的抗PD-1免疫治療。這種治療模式會(huì)給患者帶來(lái)明顯的并發(fā)癥或毒性反應(yīng)，包括腸道、尿道相關(guān)不良反應(yīng)，以及性功能障礙、不孕不育等等。部分直腸癌患者因?yàn)槟[瘤位置離肛門(mén)很近，常規(guī)的手術(shù)切除保不住肛門(mén)，需要進(jìn)行腸造口手術(shù)，排泄物直接從腹壁排出，對(duì)病人生活質(zhì)量影響非常大。
“這個(gè)研究提示，以后對(duì)于確診的結(jié)直腸癌病人，應(yīng)該積極地進(jìn)行相關(guān)檢查，明確其疾病分期、病理類型和基因分型，對(duì)于適合免疫治療的病人，可以嘗試盡早地使用?！?周海濤指出。
不過(guò)，多位專家也強(qiáng)調(diào)，應(yīng)該理性地看待這個(gè)結(jié)論，因?yàn)檫@項(xiàng)研究還未獲得長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，是否能完全取代手術(shù)治療，還有待更大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。
周愛(ài)萍說(shuō)，過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，在同樣的晚期錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷結(jié)直腸癌患者當(dāng)中，經(jīng)這類抗PD-1藥物治療后，可能60~70%患者的癌細(xì)胞會(huì)被完全清除，但剩余人群還會(huì)有腫瘤細(xì)胞殘存，繼而復(fù)發(fā)。因?yàn)榇蟛糠只颊吣[瘤復(fù)發(fā)一般都在兩年之內(nèi)，經(jīng)免疫治療后，復(fù)發(fā)時(shí)間甚至可能延長(zhǎng)到兩年以后，而這個(gè)臨床試驗(yàn)中隨訪時(shí)間達(dá)到兩年的受試者不多，所以隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，很難得出一個(gè)特別確切的結(jié)論。
周愛(ài)萍因此強(qiáng)調(diào)說(shuō)，需要對(duì)接受這種療法的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)、評(píng)估，最好是采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式（MDT），當(dāng)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，需要盡快采取補(bǔ)救措施，而非用藥之后就一勞永逸，在這一點(diǎn)上，基層醫(yī)院和公眾應(yīng)該尤為警惕。
此外，結(jié)直腸癌患者中只有5%~10%為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷型，其適用對(duì)象范圍比較有限。該研究所使用的這款藥物也并不便宜，據(jù)外媒報(bào)道，其每劑價(jià)格約為11000美元（約合人民幣7.3萬(wàn)元），每三周給藥一次，治療周期為六個(gè)月。
中國(guó)腸癌發(fā)病率上升背后
周愛(ài)萍指出，在中國(guó)的消化道腫瘤里面，當(dāng)一些癌種如胃癌、食管癌等疾病的發(fā)病率下降時(shí)，結(jié)直腸癌發(fā)病率卻正在快速上升。
近十年以來(lái)，結(jié)直腸癌在浙江、上海、江蘇等沿海發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率增速已超過(guò)西方國(guó)家。從2010年開(kāi)始，結(jié)直腸癌在全國(guó)腫瘤發(fā)病率的排名穩(wěn)步上升，并于2015年開(kāi)始穩(wěn)居前三名。
2022年2月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，該報(bào)告使用的是2016年全國(guó)487個(gè)癌癥登記處的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，2016年，中國(guó)癌癥新發(fā)病例約406.4萬(wàn)例，癌癥死亡病例241.35萬(wàn)例。其中，新發(fā)病例最多的前五位癌種依次是肺癌（82.8萬(wàn)人）、結(jié)直腸癌（40.8萬(wàn)人）、胃癌（39.7萬(wàn)人）、肝癌（38.9萬(wàn)人）、乳腺癌（30.6萬(wàn)人），占總新發(fā)病例的57.4%。
結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升，是以中國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展、物質(zhì)生活水平提高為大背景的。不同于胃癌、肝癌等發(fā)展中國(guó)家常見(jiàn)的 “窮癌”，結(jié)直腸癌被認(rèn)為是一種 “富癌”，其發(fā)病與不健康的生活方式密切相關(guān)，常年的高脂肪飲食、缺少膳食纖維攝入、久坐少動(dòng)、不按時(shí)排便等因素都是這種癌癥常見(jiàn)的誘因。
在美國(guó)，結(jié)直腸癌的高峰發(fā)病年齡是67歲，而據(jù)國(guó)內(nèi)多地的數(shù)據(jù)，高峰發(fā)病年齡集中在55-60歲區(qū)間。但是，在近些年的臨床診療中，周愛(ài)萍感到，中國(guó)結(jié)直腸癌患者當(dāng)中開(kāi)始出現(xiàn)越來(lái)越多的年輕人，10多歲、20多歲的人罹患結(jié)直腸癌，這是以前很難碰到的。
這也是全球性的趨勢(shì)。今年4月，一項(xiàng)關(guān)于早發(fā)性結(jié)直腸癌的綜述發(fā)表在《柳葉刀-腸胃病學(xué)和肝臟病學(xué)》，文章指出：近幾十年來(lái)，盡管老年群體結(jié)直腸癌發(fā)病率保持平穩(wěn)或下降態(tài)勢(shì)，但越來(lái)越多年齡在50歲以下的人開(kāi)始發(fā)病，這種情況被稱為早發(fā)性結(jié)直腸癌。
這種現(xiàn)象令人痛心，周愛(ài)萍說(shuō)，“一部分人可能是有家族遺傳史，那另當(dāng)別論，但是很多人是沒(méi)有的，這就讓我們反思，背后的原因是什么？”
只有15%左右的結(jié)直腸癌患者有明確的遺傳背景。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)牽頭發(fā)布的《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤綜合預(yù)防共識(shí)意見(jiàn)（2021年）》指出，結(jié)直腸癌大致分為家族遺傳性和散發(fā)性。70%的散發(fā)性結(jié)直腸癌與生活習(xí)慣有關(guān)，且66%~78%的結(jié)直腸癌可通過(guò)健康的生活習(xí)慣加以預(yù)防。
周愛(ài)萍指出，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌直接與消化道有關(guān)，因此，飲食因素更是密切相關(guān)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，比如，加工食品、油炸和燒烤食品、使用劣質(zhì)油制作的外賣(mài)、奶茶、飲酒等等，都有可能導(dǎo)致發(fā)病率的上升。
除了日常生活方式的病因預(yù)防，早期篩查對(duì)結(jié)直腸腫瘤尤為有效。因?yàn)?0%以上結(jié)直腸癌都是癌前病變經(jīng)過(guò)5~15年的緩慢生長(zhǎng)，最終演變成惡性腫瘤，因此，通過(guò)人群篩查有效檢出并治療，能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳指出，西方國(guó)家結(jié)直腸癌的發(fā)病率雖高，但其生存率卻高于中國(guó)，主要原因在于篩查。中國(guó)結(jié)直腸癌患者大多確診時(shí)已是中晚期，篩查能力和意識(shí)還未達(dá)到理想的水平，很多人不知道要篩查、在哪里篩查，甚至查出息肉等危險(xiǎn)因素也置之不理，錯(cuò)過(guò)了最好的治療時(shí)機(jī)。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)早診早治學(xué)組2020年發(fā)表的《中國(guó)結(jié)直腸癌早診早治專家共識(shí)》中提及，中國(guó)各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院診治水平參差不齊，總體診斷的早期結(jié)直腸癌患者占比約20%~30%，大部分患者診斷時(shí)已是中晚期。而目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率平均可以達(dá)到90%、Ⅲ期患者71%，如果到了Ⅳ期才確診，患者5年生存率將降至14%。
根據(jù)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員王錫山等人2021年11月發(fā)表的論文《結(jié)直腸癌篩查策略的研究現(xiàn)狀與思考》，1980年以來(lái)，美國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率與死亡率連續(xù)下降，這與美國(guó)篩查計(jì)劃的推廣、結(jié)腸鏡檢查的普及有關(guān)。反觀國(guó)內(nèi)，2019年，中國(guó)建議接受結(jié)直腸癌篩查的人口，篩查滲透率為16.4%，遠(yuǎn)低于美國(guó)的60.1%。
傳統(tǒng)的簡(jiǎn)便早篩方法主要是糞便免疫化學(xué)測(cè)試（FIT），但靈敏度有限。近年來(lái)，有公司研發(fā)的早篩產(chǎn)品檢測(cè)糞便中腸道腫瘤脫落細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，并與FIT結(jié)合檢測(cè)，該方法可提高結(jié)直腸癌進(jìn)展期腺瘤的篩檢敏感性和特異性，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有獲批上市產(chǎn)品，不過(guò)，其仍然較高，普遍在1000至2000元。
腸鏡依然是確診的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，但是檢測(cè)過(guò)程較為痛苦，因而人們依從性不高。而且，很多人需要在無(wú)痛、麻醉?xiàng)l件下來(lái)做，一個(gè)胃鏡、腸鏡做下來(lái)，就需要一個(gè)多小時(shí)，因此很難成為一種人群篩查手段。
近年來(lái)，一種新的篩檢手段在各種體檢機(jī)構(gòu)被推薦：膠囊內(nèi)鏡。它看上去像一粒膠囊藥物，里面帶有攝像頭，通過(guò)無(wú)線連接到圖像記錄儀。吞下后，膠囊內(nèi)鏡會(huì)從口腔開(kāi)始，經(jīng)過(guò)食道、胃、小腸、大腸，最后從肛門(mén)排出，檢查結(jié)束后醫(yī)生取下記錄儀，胃腸內(nèi)情形可像錄像一樣播放。
不過(guò)，周海濤介紹，膠囊內(nèi)鏡最大的缺點(diǎn)是可控性差。在服用后，膠囊內(nèi)鏡隨著胃腸道的自然蠕動(dòng)在體內(nèi)運(yùn)動(dòng)，因此檢查的范圍受腸道運(yùn)動(dòng)快慢的影響；與此同時(shí)，膠囊內(nèi)鏡在腸道內(nèi)翻滾，拍照的角度、位置等不受控制，存在遺漏病灶的可能。且它不能進(jìn)行病理活檢病理，發(fā)現(xiàn)病變后仍需胃鏡、腸鏡檢查來(lái)做診斷。此外，膠囊內(nèi)鏡一次只能給一個(gè)人使用，價(jià)格大約在4000元左右，遠(yuǎn)高于普通內(nèi)鏡檢查。
不過(guò)，膠囊內(nèi)鏡有一個(gè)使用場(chǎng)景：小腸。小腸長(zhǎng)達(dá)5～6米，普通腸鏡無(wú)法到達(dá)。但相比大腸來(lái)說(shuō)，小腸出現(xiàn)癌變的風(fēng)險(xiǎn)大約只有大腸的1%，因此，臨床需求其實(shí)很小。
不過(guò)，周愛(ài)萍解釋說(shuō)，也不是所有人都要去做腸鏡。對(duì)于公眾來(lái)說(shuō)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)不同，預(yù)防應(yīng)該是分層的。所有人都應(yīng)該有意識(shí)地改善生活方式，包括健康飲食、積極運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)情緒等等。如果頻繁出現(xiàn)腹脹、腹痛或者便秘，或者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、便血或者莫名其妙的消瘦等等癥狀，就一定要引起重視、及時(shí)就醫(yī)了。
一定年齡以后，尤其是有高危風(fēng)險(xiǎn)的人群，應(yīng)該進(jìn)行定期篩查。最簡(jiǎn)便的就是糞便的潛血檢測(cè)，或者是進(jìn)一步開(kāi)展一些靈敏度更高的無(wú)創(chuàng)早篩，如果結(jié)果初篩陽(yáng)性，則需要用腸鏡進(jìn)行確診。具體來(lái)說(shuō)，她建議，有家族性遺傳史的人，可能早至20歲之后就要開(kāi)始有意識(shí)地進(jìn)行篩查，有高危因素的群體40歲之后就可以開(kāi)始篩查，一般人群45歲之后，也應(yīng)該開(kāi)始做首次腸鏡。
比起漫長(zhǎng)、往往痛苦且昂貴的晚期治療，如何開(kāi)展預(yù)防和早期篩查以降低發(fā)病率及病死率，或許是國(guó)內(nèi)衛(wèi)生主管機(jī)構(gòu)與全社會(huì)更值得關(guān)注的問(wèn)題。
制版編輯|姜絲鴨
撰文 | 宋安娜
責(zé)編 | 錢(qián)煒
