《注射性肉毒中毒專(zhuān)家共識(shí)·2019》 ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容學(xué)組 ?中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容學(xué)組 ?中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美容專(zhuān)業(yè)委員會(huì)微整形專(zhuān)家組 ?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)美容與整形醫(yī)師分會(huì)微創(chuàng)抗衰老亞專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 通信作者：吳溯帆 Email：sufanwu@163.com 摘要 近年來(lái)，隨著肉毒毒素在臨床應(yīng)用的增加，出現(xiàn)了一些由于注射肉毒毒素(大多是非法注射了不正規(guī)制劑)造成的全身性中毒的事件，而這類(lèi)情況在肉毒毒素制劑出現(xiàn)之前是沒(méi)有的。相對(duì)于以往由于肉毒桿菌進(jìn)入人體導(dǎo)致的肉毒中毒，這類(lèi)注射性肉毒中毒的臨床表現(xiàn)和診治方法都有其不同的特點(diǎn)，臨床醫(yī)生在處理時(shí)常缺少指南。為此，根據(jù)多位專(zhuān)家在臨床工作中的經(jīng)驗(yàn)，編寫(xiě)了本共識(shí)，以供參考。 關(guān)鍵詞 肉毒毒素；中毒；注射美容；不良事件 肉毒中毒是由肉毒毒素引起的少見(jiàn)而嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹性疾病，按毒素?cái)z人體內(nèi)的路徑不同，既往分為4型：食物中毒型(攝人含有肉毒梭菌食物)、嬰兒肉毒中毒(多由于攝入含有肉毒梭菌的蜂蜜)、創(chuàng)傷性肉毒中毒(傷口中進(jìn)入肉毒梭菌)、吸人性肉毒中毒(細(xì)菌戰(zhàn)中吸入含有肉毒梭菌的氣溶膠)。隨著肉毒毒素在醫(yī)療的應(yīng)用不斷增加，由注射引起的肉毒中毒也開(kāi)始出現(xiàn)，而關(guān)于此類(lèi)中毒尚缺乏相應(yīng)的診療經(jīng)驗(yàn)和指南，學(xué)組專(zhuān)家們總結(jié)了相關(guān)的臨床病例，做出了如下共識(shí)。 一 命名和定義 鑒于肉毒中毒的分類(lèi)方法來(lái)自于肉毒梭菌的攝入途徑，建議將通過(guò)注射造成的肉毒中毒命名為注射性肉毒中毒[1]。此名稱(chēng)可清晰地從詞條上明確是注射中毒造成的，可與其他類(lèi)型的肉毒中毒進(jìn)行區(qū)別。注射性肉毒中毒定義為：在接受了較大劑量或不明劑量的“肉毒毒素”制劑注射后產(chǎn)生的肉毒中毒。 之所以沒(méi)有使用“醫(yī)源性”肉毒中毒這個(gè)名稱(chēng)，是基于如下考慮：近期發(fā)生的中毒患者中，絕大多數(shù)是非醫(yī)務(wù)人員在非醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射了非法制劑造成的，如果使用“醫(yī)源性肉毒中毒”名稱(chēng)，無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá)，會(huì)造成誤解。 非醫(yī)源性注射性肉毒中毒患者通常具有以下流行病學(xué)特征： 1、在發(fā)病前數(shù)日曾接受“肉毒毒素”注射；接受正規(guī)制劑注射者，可準(zhǔn)確計(jì)算出注射劑量，通常在1~2個(gè)月內(nèi)總計(jì)注射劑量>500U； 2、接受非法制劑注射者，由于藥物劑量不準(zhǔn)確，臨床表現(xiàn)遠(yuǎn)超理論值；如雖僅注射了200U非法制劑，卻表現(xiàn)出嚴(yán)重的肉毒中毒癥狀； 3、非法制劑引起的肉毒中毒，依據(jù)藥品流入市場(chǎng)的時(shí)間和地區(qū)，可在短時(shí)間內(nèi)在某區(qū)域集中出現(xiàn)； 4、中毒患者可在接受了大肌肉(如咬肌、腓腸肌)注射后發(fā)病。 二 臨床表現(xiàn) 注射性肉毒中毒全身表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性、下行性副交感神經(jīng)松弛麻痹癥狀，通常以腦神經(jīng)支配的頭面部肌肉麻痹為首發(fā)癥狀。 最常見(jiàn)癥狀有口干、全身乏力、吞咽困難，以及眼部癥狀，如睜眼無(wú)力和上瞼下垂、視物模糊；其他癥狀如口齒不清、咀嚼困難等也是患者前往就診的主要原因。 肉毒中毒癥狀的出現(xiàn)依次為眼部癥狀一口舌咽癥狀一吞咽困難一呼吸肌麻痹，癥狀消退順序正好與出現(xiàn)的順序相反。病程長(zhǎng)短往往表現(xiàn)出病情的嚴(yán)重程度，注射劑量越大，潛伏期越短，加重期越長(zhǎng)，病情越重。 No.1 全身乏力 表現(xiàn)為全身疲乏無(wú)力等。早期乏力以近端骨骼肌肌力減退較為顯著，如頭部直立乏力、臥位起身困難、上肢上舉困難(不能梳頭、扎頭發(fā))、行走疲軟、無(wú)法上樓梯等。多數(shù)患者肌力為IV級(jí)。握力體重指數(shù)(gripstrengthvaluesofbodymassindex，GripBMI)代表肌肉的相對(duì)力量，即每公斤體重的握力，是反映肌肉總體力量的較好指標(biāo)，計(jì)算公式：握力(kg)／體重(kg)×100，成年女性正常值>40，低于正常成年女性。除了肌力下降外，患者通常還有頭暈、精神軟弱、思維遲鈍、食欲不振等癥狀，有患者將之描述為“醉酒一樣”。乏力感在充分休息后可好轉(zhuǎn)，但在活動(dòng)后會(huì)加重，嚴(yán)重者即使下床行走也會(huì)使癥狀加重，月經(jīng)期癥狀也可加重。 No.2 眼部癥狀 上瞼提肌和眼外肌是眼部容易受到影響的肌肉，其主要癥狀為睜眼費(fèi)力、上瞼下垂和眼球活動(dòng)異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)復(fù)視和視物模糊。眼部癥狀出現(xiàn)早，逐漸加重，但消退較慢。 No.3 口干 普遍的主訴癥狀，是由于肉毒毒素抑制了唾液腺分泌所致。而在部分臨床病例會(huì)出現(xiàn)流涎，需要不時(shí)擦拭，可能和吞咽困難導(dǎo)致口水無(wú)法下咽有關(guān)，故而可出現(xiàn)口干和流涎并存的現(xiàn)象。 No.4 構(gòu)音困難 構(gòu)音是一項(xiàng)很精細(xì)而復(fù)雜的功能，需要舌部、口腔、咽腔、口周等多部位肌肉協(xié)同參與。肉毒中毒患者的舌部肌肉、口周肌肉、軟腭及咽壁的肌肉活動(dòng)減弱及協(xié)調(diào)性降低，可出現(xiàn)類(lèi)似腭裂患者的輔音脫落或弱化、無(wú)法發(fā)出爆破音、語(yǔ)音含糊不清等特征性肉毒中毒語(yǔ)音，嚴(yán)重患者還可出現(xiàn)伸舌障礙。 No.5 咽喉部癥狀 咽喉肌群極易受到肉毒毒素的影響，表現(xiàn)為吞咽困難、聲音嘶啞、發(fā)音不清等。吞咽困難可能進(jìn)一步加重，直至無(wú)法進(jìn)食和喝水。吞咽反射消失可導(dǎo)致飲水時(shí)嗆咳、痰液無(wú)法咳出、甚至墜積性肺炎。 No.6 呼吸困難 患者通常主訴活動(dòng)后出現(xiàn)氣急，嚴(yán)重患者平臥時(shí)也有胸悶氣急表現(xiàn)，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)呼吸困難，可危及生命。 No.7 其他癥狀 心臟、血管、胃腸道平滑肌與咽喉肌一樣受迷走神經(jīng)支配。少數(shù)中毒患者可出現(xiàn)一過(guò)性心慌、心悸、ST段輕度改變、心率增快、血壓下降、排便次數(shù)減少和排尿遲緩癥狀，患者常訴“有便意但無(wú)法用力”。 三 分級(jí) 根據(jù)患者的癥狀，將注射性肉毒中毒分為輕、中、重3度。 輕度：僅有全身乏力及眼部癥狀者； 中度：出現(xiàn)吞咽困難者； 重度：出現(xiàn)呼吸困難者。 四 分期 病情的變化過(guò)程可分為4個(gè)階段。 1 潛伏期：注射后至首次出現(xiàn)癥狀時(shí)間，1~10d不等，平均4.0d； 2 加重期：指起病后至癥狀達(dá)到高峰狀態(tài)的時(shí)間，為6~14d，平均9.8d； 3 高峰期：指癥狀嚴(yán)重的高峰狀態(tài)維持時(shí)間，在此階段內(nèi)無(wú)新發(fā)癥狀，原有癥狀不再加重，平均為9.1d； 4 恢復(fù)期：癥狀開(kāi)始好轉(zhuǎn)至完全恢復(fù)所需時(shí)間，輕度中毒患者需要1~2個(gè)月，中重度患者需要3~6個(gè)月。 五 實(shí)驗(yàn)室檢查 注射性肉毒中毒患者缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，患者就診時(shí)雖主訴較多，但生命體征平穩(wěn)，個(gè)別病例有心率加快(>100次／min)，血壓降低，呼吸及氧飽和度均正常。 血常規(guī)、生化功能、電解質(zhì)等各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)明顯異常。 肌電圖可表現(xiàn)為重復(fù)神經(jīng)電刺激衰減(RNS)陽(yáng)性，單纖維肌電圖Jitter值異常，肌纖維密度正常，定位于神經(jīng)肌肉接頭病變。 “多關(guān)節(jié)等速肌力訓(xùn)練系統(tǒng)”測(cè)量膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)伸、屈力矩峰值明顯低于正常參考值。其余未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果。 六 診斷及鑒別診斷 No.1 診斷 ①1 病史：發(fā)病前1~10d曾接受“肉毒毒素”注射，可能在非醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受的非正規(guī)注射； ② 癥狀符合上述臨床表現(xiàn)的描述，輕度僅出現(xiàn)全身癥狀及頭面部癥狀，中重度可出現(xiàn)吞咽困難和呼吸困難； ③ 意識(shí)始終清楚； ④ 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查如血液、腦脊液檢查等無(wú)異常； ⑤ 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陰性。符合上述①②條，可診斷為“注射性肉毒中毒”。 No.2 鑒別診斷 ① 其他類(lèi)型肉毒中毒：攝入可疑食物(尤其是變質(zhì)罐頭、霉變食物等)以及同食者集體發(fā)病史。外傷后傷口有可疑土壤等物質(zhì)污染史的相關(guān)特征，這類(lèi)中毒患者的細(xì)菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性； ② 重癥肌無(wú)力； ③ 其他神經(jīng)系統(tǒng)病變，如維生素Bl缺乏癥、格林一巴利綜合征、低血鉀性麻痹等； ④ 輕癥患者須與感冒等常見(jiàn)病相鑒別，以防誤診。 七 預(yù)防和治療 No.1 預(yù)防 1 務(wù)必在具有執(zhí)業(yè)資格的正規(guī)醫(yī)療單位，由有資質(zhì)的醫(yī)師操作，使用正規(guī)的肉毒毒素制劑，目前我國(guó)僅有2款制劑合法，即國(guó)產(chǎn)衡力及進(jìn)口保妥適。 2 醫(yī)療美容中使用肉毒毒素治療，建議單次注射劑量不超過(guò)300U，2個(gè)月內(nèi)累積注射劑量不超過(guò)400U。 No.2 治療 輕度中毒患者可門(mén)診治療并密切隨訪，中、重度中毒患者應(yīng)盡早住院治療，對(duì)于輕度中毒的患者，一旦出現(xiàn)吞咽困難，應(yīng)立即收治人院。 輕度 輕度患者在家應(yīng)盡可能臥床休息，避免勞累或外出活動(dòng)，可口服彌可保、呋喃硫胺片等，務(wù)必保持密切聯(lián)系，一旦病情進(jìn)展為中、重度，須盡早住院治療。 中度 重度 中、重度患者入院后治療一般遵循以下原則。 1 可考慮使用肉毒抗毒血清，有助于癥狀緩解。 2 須嚴(yán)格臥床休息，給予一級(jí)護(hù)理、心電監(jiān)護(hù)，并加強(qiáng)肺部護(hù)理。 3 目前尚無(wú)特異性藥物治療，可給予以補(bǔ)充能量和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主的保守治療，如補(bǔ)充大劑量維生素c和維生素B6；彌可保、環(huán)磷腺苷和胞磷膽堿等保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能；磷酸肌酸、ATP補(bǔ)充能量，沐舒坦霧化吸入稀釋痰液。 4 中度中毒患者必要時(shí)須安置胃管腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；重度患者應(yīng)盡早輔助呼吸。 5 應(yīng)積極防治因排痰困難導(dǎo)致的肺部感染以及呼吸機(jī)相關(guān)的并發(fā)癥，注意調(diào)節(jié)酸堿平穩(wěn)和糾正電解質(zhì)紊亂。 6 所有病例在注射后2~3周內(nèi)需密切觀察病情進(jìn)展。待高峰期結(jié)束后如條件允許，方可出院，后續(xù)門(mén)診治療。 八 結(jié)語(yǔ) 注射性肉毒中毒的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。 1 發(fā)病隱匿。一般起病較輕，來(lái)勢(shì)不兇。多數(shù)患者早期出現(xiàn)全身乏力時(shí)都以為是工作辛苦而未加重視，直至出現(xiàn)吞咽困難或口齒不清才來(lái)就診。 2 是毒素而不是細(xì)菌的攝入。由于是直接將肉毒毒素注射人人體，沒(méi)有肉毒梭菌的攝入和繁殖過(guò)程，因此患者無(wú)明顯惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，也沒(méi)有細(xì)菌感染引起的發(fā)熱，因此抗生素治療不是必須的，血、糞標(biāo)本也不能培養(yǎng)出肉毒梭菌； 3 由于就診時(shí)往往在注射后數(shù)天，肉毒毒素已經(jīng)和肌肉及其他靶組織結(jié)合，體內(nèi)游離的毒素較少。理論上推測(cè)，抗毒血清的治療效果應(yīng)該不如細(xì)菌性中毒好。注射性肉毒中毒是近年來(lái)出現(xiàn)的新情況、新問(wèn)題，對(duì)這些病例的臨床觀察和研究很有必要，許多問(wèn)題還有待于通過(guò)多中心、大樣本的觀察總結(jié)。 執(zhí)筆者：吳溯帆、郝立君、呂金陵 聲明 本文作者為4個(gè)學(xué)組的全體委員，本共識(shí)反映了作者對(duì)注射性肉毒中毒的診治觀點(diǎn)，實(shí)際參考本文觀點(diǎn)的醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的個(gè)人情況做出相應(yīng)的治療方案。本共識(shí)不作為患者或非本專(zhuān)業(yè)的醫(yī)師尋求治療的參考，相關(guān)問(wèn)題請(qǐng)咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)師，同時(shí)，本指南亦不作為醫(yī)療糾紛或事故處理、鑒定以及司法審判、司法鑒定的依據(jù)。本共識(shí)僅代表編寫(xiě)作者的觀點(diǎn)，與任何公司沒(méi)有利益關(guān)聯(lián)或利益沖突，特此聲明。 參與制訂共識(shí)人員名單 中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容專(zhuān)業(yè)學(xué)組 組長(zhǎng)：吳溯帆 副組長(zhǎng)：霍然、陳敏亮、崔海燕、夏煒、呂金陵、黎凍 秘書(shū)：吳華 及75位委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容學(xué)組 組長(zhǎng)：郝立君 副組長(zhǎng)：吳溯帆、羅盛康、范巨峰、隋志甫 及38位委員 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)美容與整形醫(yī)師分會(huì)微創(chuàng)抗衰老亞專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 主任委員：吳溯帆 副主任委員：李遠(yuǎn)宏、宋慧峰、劉凱、姜南 秘書(shū)：馮嘯 及45位委員 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美容專(zhuān)業(yè)委員會(huì)微整形專(zhuān)家組 顧問(wèn)：丁芷林、劉成勝 組長(zhǎng)：呂金陵 副組長(zhǎng)：丁曉峰、黃金龍、黎凍(常務(wù))、劉斌、劉寧、邵文輝、吳溯帆、苑豐、趙燕玲 秘書(shū)：西會(huì)會(huì) 及75位委員 志謝 中國(guó)生物蘭州生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司的支持。 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻(xiàn) 1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)分會(huì)微創(chuàng)美容學(xué)組, 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美容專(zhuān)業(yè)委員會(huì)微整形專(zhuān)家組, et al. 注射性肉毒中毒專(zhuān)家共識(shí)[J]. 中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志, 2019, 25(5):351-353.
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