來源：中國基金報
中國基金報 泰勒
國慶黃金周今天結束，接下來是諾貝爾獎的黃金周。
第118個諾貝爾獎“開獎周”即將開啟。若要問如今世界上最受歡迎的獎項是什么？諾貝爾獎絕對是當之無愧的首選。無論是文學、經濟還是科學領域，無數(shù)優(yōu)秀從業(yè)者都將這個獎項視為最高榮譽。
10月7日傍晚，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院在斯德哥爾摩宣布，將2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予Kaelin, Ratcliffe, Semenza，以表彰他們革命性地發(fā)現(xiàn)讓人們理解了細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理，他們主要是通過對低氧誘導因子hif水平調節(jié)機制的深入研究。
他們分別是來自哈佛醫(yī)學院Dana-Farber癌癥研究所的William G. Kaelin、來自牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫(yī)學院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Gregg Semenza。
看起來是不是不明覺厲，但又不知道這三個大神牛在哪里？
我們知道，氧氣對于人類動物的重要性，天天呼吸，卻常不經意間忽略它的存在。
這次的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎給了這三位大神，就是因為他們的研究解釋了為什么對人類以及絕大多數(shù)動物而言，氧氣是那么的重要。
簡單來說，理解細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理，對深入理解腫瘤或是癌癥的發(fā)生十分重要，另外低氧和許多疾病有關，例如心肌梗死、中風和外周血管疾病等。
2019諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
在眾多基礎醫(yī)學研究中，人體內部的氧氣調節(jié)機制一直是重點，盡管呼吸氧氣是每個人都習以為常的事情，但人的細胞和組織究竟如何調節(jié)和適應氧氣水平的變化，直至這三位科學家的研究，我們才得以一窺一二。
今年的諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者，揭示了細胞如何感知和適應氧氣變化，這一生命中最重要的適應過程之一的機制。他們?yōu)槲覀兞私庋跛饺绾斡绊懠毎x和生理功能奠定了基礎，他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
動物需要氧氣將食物轉化為可用的能量，幾個世紀之前，人類就理解氧氣的基本重要性，但細胞如何適應氧氣含量水平的變化一直是未知的。上述三位獲獎者發(fā)現(xiàn)了細胞是如何感知和適應氧氣含量的變化的，他們發(fā)現(xiàn)了調節(jié)基因活性以應對不同氧氣含量水平的分子機制。
揭秘氧氣對人類的影響
眾所周知，包括人類在內，絕大多數(shù)的動物離不開氧氣。但我們對于氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙的平衡。缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多，我們又會中毒。
三個獲獎者之一的美國學者小威廉·G·凱林（William G. Kaelin Jr）在聽說獲獎消息時，心中是怎樣的感受。要知道，幾十年前，他曾一度走在放棄科研的邊緣。
盡管以學霸級的表現(xiàn)在杜克大學獲得數(shù)學與化學的學位，威廉對實驗室的工作卻沒有太多好感?！皩嶒炇医o我的感覺很糟糕，”威廉說：“所以當時我認為做醫(yī)生才是正確的選擇?！?/p>
在約翰霍普金斯醫(yī)院經歷了短暫的實習后，威廉來到了丹娜·法伯癌癥研究所，開始接受臨床腫瘤學的訓練。然而為了達到畢業(yè)要求，威廉不得不進行兩年的基礎研究。就這樣，他陰差陽錯地回到了實驗室。
如果你以為威廉就此愛上了科研工作，那可就大錯特錯了。事實上，這次實驗室之旅堪稱“災難”。在威廉開始工作后不到4個月，實驗室就關門大吉?！拔业娜松谐錆M了這樣那樣的跡象，告訴我實驗室的科研生活不適合我”，威廉在事后回憶說。
在迷惘與困境中，大衛(wèi)·利文斯頓（David Livingston）教授向威廉伸出了援手，將他納入實驗室。利文斯頓教授是視網(wǎng)膜母細胞瘤研究的先驅之一，在闡明這種癌癥的機理上極有造詣。在利文斯頓教授的實驗室中，威廉分離出了E2F蛋白，并發(fā)現(xiàn)它能夠結合DNA，促進細胞增殖。在通常的情況下，E2F會被抑癌蛋白RB抑制，從而防止細胞過度分裂。然而當RB蛋白出現(xiàn)突變時，細胞就會不受控制地分裂，導致視網(wǎng)膜母細胞瘤的誕生。
這段意外的經歷徹底改變了威廉的職業(yè)規(guī)劃。在能同時接觸癌癥患者和一線癌癥研究的情況下，威廉認識到“對這些患者來說，最終的希望還是來自對癌癥分子機制的精準理解，以及由這些知識轉化成的有效療法?！?/p>
在1992年，威廉開設了屬于自己的實驗室。在尋找潛在的科研項目中，他了解到了一種叫做希佩爾-林道綜合征（von Hippel-Lindau disease）的遺傳疾病。這種疾病的患者會在腎臟，腎上腺、胰腺以及中樞神經系統(tǒng)等位置生出腫瘤。威廉注意到，這些腫瘤都生長在血管豐富的部位，而且它們會分泌促紅細胞生成素，刺激紅細胞的產生。這些特點都表明，氧氣可能在它們的生長中起到了關鍵作用。
后續(xù)的研究結果也證明了這一點。當時，人們已經找到了和希佩爾-林道綜合征相關的基因VHL。威廉的研究團隊則發(fā)現(xiàn)在氧氣充足時，VHL蛋白會標記一種叫做HIF的缺氧誘導因子，讓它降解；而在氧氣不足的情況下，VHL就失去了標記HIF的能力，因此HIF能繼續(xù)留在細胞內起作用，并促進血管和紅細胞的生成。
可是，這些細胞是怎么知道周圍氧氣是否豐富呢？
經過多年的探索，威廉與團隊給出了答案：原來在氧氣充足的情況下，細胞內羥化酶的效率會有所增加，使HIF蛋白獲得一個羥基。而VHL能夠識別這個羥基，并啟動后續(xù)的調節(jié)功能。這項突破性的發(fā)現(xiàn)是人類首次意識到羥基化對于細胞信號通路有著至關重要的作用，它也因此刊登在了2001年的《科學》雜志上。
更重要的是，威廉的這個發(fā)現(xiàn)具有普適性。在多種疾病中，他的團隊都發(fā)現(xiàn)了氧氣在腫瘤形成過程中起到的作用。譬如腎癌患者的VHL基因往往會出現(xiàn)突變，導致人體內產生過量的VEGF（血管內皮生長因子），而這又會促進血管和紅細胞的生成?；谶@一原理，新藥研發(fā)人員針對VEGF這一靶點開始研發(fā)新藥。目前，F(xiàn)DA已經批準了多種用于治療腎癌的VEGF抑制劑。
另外一個獲獎者是英國學者彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）。
Peter J. Ratcliffe是一位英國醫(yī)學家、分子生物學家，現(xiàn)在劍橋大學納菲爾德醫(yī)學科擔任教授和臨床醫(yī)學系主任。他生于1954年3月14日，出生在蘭開夏郡，母校蘭開斯特皇家男子文法學校。后在劍橋大學和倫敦圣巴塞洛繆醫(yī)院學習醫(yī)學。于1978年畢業(yè)移居牛津，在牛津大學（Oxford University）接受腎臟醫(yī)學培訓，特別著重于腎臟氧合作用，主要以對缺氧的研究知名。1989年，他建立了一個新實驗室以從事細胞氧傳感途徑的研究。我們目前對缺氧的大部分理解是來自Ratcliffe實驗室。
第三位獲獎者是美國學者格雷格·L·塞門扎（Gregg L. Semenza）
Gregg L. Semenza，出生自紐約，美國人，現(xiàn)為約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院教授，細胞工程研究所血管計劃的主任。Semenza先后在哈佛大學獲得了文學學士學位，在賓夕法尼亞大學獲得了醫(yī)學博士學位，在杜克大學醫(yī)學中心完成了兒科住院醫(yī)師的工作，并在約翰·霍普金斯大學進行了醫(yī)學遺傳學的博士后研究。Semenza博士于1990年加入約翰·霍普金斯大學。Semenza在2008年評選為美國科學院院士，2016年獲拉斯克基礎醫(yī)學研究獎。
20世紀90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授發(fā)現(xiàn)了一段特殊的DNA序列。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的環(huán)境下，這些基因也能被誘導激活。也就是說，這段DNA序列其實起到了低氧環(huán)境下的調控作用。而一旦這段序列出現(xiàn)突變，相關基因就無法啟動。
隨后，研究發(fā)現(xiàn)，這段序列在細胞內調控了一種叫做HIF-1的蛋白質，由兩個亞基HIF-α和HIF-1β組成，HIF-α目前已經有三種HIF-1α與HIF-2α，和HIF-3α。在缺氧的環(huán)境下，HIF-1能夠結合并激活特定基因。HIF具有轉錄因子活性，即具有控制基因表達的能力，而控制HIF的開關就是氧氣濃度。
揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎科學上有其價值，還有望帶來創(chuàng)新的療法。比如倘若能通過調控HIF-1通路，促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。而干擾HIF-1的降解，則能促進血管生成，治療循環(huán)不良。
另一方面，由于腫瘤的生成離不開新生血管，如果我們能降解HIF-1α或相關蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。
總結來說，這三名科學家的發(fā)現(xiàn)在基礎研究和臨床應用上，都有著重要價值。對于生物感知氧氣通路的精妙揭示，更是彰顯了人類在挑戰(zhàn)未知上的智慧。我們再次祝賀這三名科學家。能夠獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，是對他們所做成就的最佳認可！
關于諾貝爾獎
1895年11月27日，瑞典著名化學家、硝化甘油炸藥發(fā)明人阿爾弗雷德·伯恩哈德·諾貝爾（Alfred Bernhard Nobel）簽署了他最后的遺囑，將財產中的最大一份給了一系列獎項，即諾貝爾獎。諾貝爾獎分設物理、化學、生理學或醫(yī)學、文學、和平和經濟學六個獎項。
諾貝爾獎的獎金來自諾貝爾所成立基金的利息或投資收益。隨著諾貝爾基金的收益變化，諾貝爾獎的獎金有所浮動。
2001年至2011年的單項獎金為1000萬瑞典克朗，2012年至2016年因基金收益下降，獎金下調為800萬瑞典克朗。2017年，基金財務狀況好轉，獎金改為900萬瑞典克朗。
其中，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎是根據(jù)已故的瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑而設立的，目的在于表彰前一年在生理學或醫(yī)學界做出卓越發(fā)現(xiàn)者。該獎項于1901年首次頒發(fā)，由瑞典首都斯德哥爾摩的醫(yī)科大學卡羅林斯卡醫(yī)學院負責評選，頒獎儀式于每年12月10日（諾貝爾逝世的周年紀念日）舉行。
諾貝爾生理學或醫(yī)學獎近5年獲獎者
2018年，美國免疫學家詹姆斯·艾利森與日本生物學家本庶佑，憑借他們發(fā)現(xiàn)負性免疫調節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻”。
2017年，三名美國科學家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚，憑借他們在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就獲獎。
2016年，日本科學家大隅良典憑借在細胞自噬機制研究中取得的成就獲獎。
2015年，中國女藥學家屠呦呦，以及愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智，憑借他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲獎。
2014年，擁有美國和英國國籍的科學家約翰·奧基夫以及兩位挪威科學家梅-布里特·莫澤和愛德華·莫澤，憑借他們發(fā)現(xiàn)大腦定位系統(tǒng)細胞的研究獲獎。
