當(dāng)人們理解了生物體感知氧氣和調(diào)控的通路，就能通過(guò)控制其中的變量輔助治療。

北京時(shí)間 10 月 7 日下午 5 點(diǎn) 30 分，諾貝爾委員會(huì)公布了今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，獎(jiǎng)項(xiàng)頒發(fā)給來(lái)自美、英的三位科學(xué)家，以表彰他們對(duì)于細(xì)胞是怎么感知并適應(yīng)氧氣變化的發(fā)現(xiàn)。他們分別是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的 William G. Kaelin, Jr.，牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe，以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Gregg L. Semenza。他們將平分 900 萬(wàn)瑞典克朗（約合人民幣 647 萬(wàn)元）的獎(jiǎng)金。

2019 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主｜諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

早在 2016 年，這三位科學(xué)獎(jiǎng)就憑借發(fā)現(xiàn)了「人與動(dòng)物對(duì)氧氣含量的細(xì)胞感知機(jī)制」，獲得了素有「諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)」之稱的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的基礎(chǔ)科學(xué)研究獎(jiǎng)項(xiàng)。

氧氣對(duì)于生物體來(lái)說(shuō)無(wú)疑是重要的，但對(duì)于生物體細(xì)胞是如何適應(yīng)氧氣高低的，人們卻所知甚少。而剛剛獲獎(jiǎng)的三位科學(xué)獎(jiǎng)，發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵的因子，從而幫助人們更了解生物體應(yīng)對(duì)氧氣變化的機(jī)制，最終有望為貧血、心血管疾病和腫瘤等多種疾病開(kāi)辟新的臨床治療途徑。

氧氣調(diào)控的通路

氧氣過(guò)高，人會(huì)中毒；而當(dāng)氧氣過(guò)低，人又將窒息而死。但生物體內(nèi)卻有精妙的機(jī)制來(lái)控制氧氣的平衡，比如說(shuō)，當(dāng)檢測(cè)到環(huán)境氧氣過(guò)低，機(jī)體便會(huì)促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，保證氧氣的供應(yīng)。學(xué)界對(duì)機(jī)體感應(yīng)氧氣和調(diào)控的研究開(kāi)始于 EPO（促紅細(xì)胞生成素）。當(dāng)人處于低氧環(huán)境下，腎臟就會(huì)分泌 EPO 刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。

那又是什么促使機(jī)體分泌 EPO？上世紀(jì) 90 年代初，Semenza 和 Ratcliffe 兩位教授就著手研究這個(gè)問(wèn)題。他們發(fā)現(xiàn)，如果將 HIF 的 DNA 片段安插在其他基因附近，這些基因在低氧環(huán)境下也能具備平衡氧含量的能力。后經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)片段在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控了一種叫做 HIF-1（缺氧誘導(dǎo)分子）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)由 HIF-1α 和 HIF-1β 組成。他們發(fā)現(xiàn)，除了 EPO，HIF-1 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)可以結(jié)合并激活涉及代謝調(diào)節(jié)、血管新生、胚胎發(fā)育、免疫和腫瘤等過(guò)程的眾多其他基因。

機(jī)體感應(yīng)氧氣和調(diào)控示意圖｜諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

但 HIF-1 只有在低氧環(huán)境下才激活其他基因，轉(zhuǎn)到富氧環(huán)境下又會(huì)被破壞。90 年代，Kaelin 教授正在研究名為希佩爾-林道綜合征（VHL disease）的癌癥綜合征，他在 VHL 腫瘤里發(fā)現(xiàn)了較多的 VEGF（能促進(jìn)血管生成）基因和 EPO。這種腫瘤通常會(huì)有很多異常形成的新生血管。1999 年后，他和 Ratcliffe 教授以及更多研究人員證明，VHL 蛋白會(huì)結(jié)合 HIF-1α，并指導(dǎo)后者降解。而后又發(fā)現(xiàn) VHL 和 HIF-1α 的結(jié)合區(qū)域有一個(gè)脯氨酸，如果移除它，HIF-1α 在富氧狀態(tài)下也不會(huì)被降解。也就是說(shuō)，脯氨酸是 HIF-1α 進(jìn)行調(diào)控的關(guān)鍵。

為治療提供新思路

這項(xiàng)研究成果除了描述了一個(gè)生理過(guò)程，還能幫助生物體更適應(yīng)地球上不同海拔的棲居地，更關(guān)鍵的，它還能為醫(yī)學(xué)研究人員提供一條新的思路。當(dāng)人們理解了生物體感知氧氣和調(diào)控的通路，就能通過(guò)控制其中的變量輔助治療。

比如說(shuō)，VHL 綜合征典型的由不適當(dāng)?shù)男卵芙M成，那人們可以研究如果通過(guò)降解 HIF-1α 來(lái)關(guān)閉生成紅細(xì)胞和新血管的「開(kāi)關(guān)」。既然能關(guān)閉，也能打開(kāi)，如果能調(diào)控這條通路，人們也能促進(jìn)紅細(xì)胞和生成，并通過(guò)干擾 HIF-1α 來(lái)促進(jìn)血管生成以治療貧血和循環(huán)不暢。

西英格蘭大學(xué)研究癌癥生物學(xué)的 Alex Greenhough 博士表示，「三位科學(xué)家的研究對(duì)以血液供應(yīng)受損為特征的疾病具有重大意義，這些疾病包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌和胰腺癌。」

另外，據(jù)《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)產(chǎn)生了可能治療貧血的藥物。這種藥物通過(guò)欺騙人的身體，讓人誤以為自己身處高海拔繼而生成更多攜氧紅細(xì)胞。諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)則表示，實(shí)驗(yàn)室和制藥公司正在努力開(kāi)發(fā)藥物，這些藥物可以激活或阻斷用于治療疾病的氧氣感應(yīng)機(jī)制。

Ratcliffe 教授｜諾獎(jiǎng)官推截圖

基于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的研究正在緊鑼密鼓，而科學(xué)家似乎也沒(méi)打算停下他們的腳步。Ratcliffe 教授在得知自己獲得諾獎(jiǎng)時(shí)正在桌前忙著他的 EU Synergy Grant 研究基金申請(qǐng)。

獲獎(jiǎng)?wù)呱胶?jiǎn)介：

Gregg L. Semenza 教授｜harberler

Gregg L. Semenza，約翰霍普金斯大學(xué)教授，1956 年出生在著名的紐約，本科在哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)遺傳學(xué)，博士畢業(yè)后到約翰霍普金斯大學(xué)做博士后，之后成為了該校的教授。2008 年，Semenza 成為了美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。主攻方向是兒科、放射腫瘤學(xué)、生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)和腫瘤學(xué)。Semenza 因 HIF-1 蛋白的發(fā)現(xiàn)而聞名，他的 Google Scholar 引用數(shù)接近 14 萬(wàn)。

Peter J. Ratcliffe 爵士｜維基百科

Sir Peter J. Ratcliffe，英國(guó)牛津大學(xué)教授，生于 1954 年 5 月 14 日。Ratcliffe 先求學(xué)于劍橋大學(xué)，1978 年畢業(yè)后開(kāi)始在牛津大學(xué)展開(kāi)低氧方面研究。自 2004 年以來(lái)一直擔(dān)任牛津大學(xué) Nuffield 臨床醫(yī)學(xué)系主任。2014 年還因提供臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)而獲得英國(guó)年度榮譽(yù)騎士勛章。

William G. Kaelin 教授｜WFLA

William G. Kaelin，美國(guó)癌癥學(xué)家、哈佛醫(yī)學(xué)院教授。生于 1957 年，1982 年在杜克大學(xué)讀完了醫(yī)學(xué)博士，博士畢業(yè)十年后就有了自己名下的實(shí)驗(yàn)室。如今，Kaelin 實(shí)驗(yàn)室主要研究方向?yàn)橐职┑鞍椎墓δ埽ㄒ暰W(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRB）、腫瘤抑制因子 pVHL 等，使用多種分子和細(xì)胞方法了解這些蛋白如何阻止腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究工作的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)是為開(kāi)發(fā)新的抗癌策略奠定基礎(chǔ)。2010 年，Kaelin 成為了美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。