來(lái)源：VIP說(shuō)

根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年發(fā)布的最新報(bào)告，2015年中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率約為45.29/10萬(wàn)人，每年新發(fā)病人數(shù)約30.4萬(wàn)人，為全國(guó)女性腫瘤發(fā)病數(shù)首位；其中，三陰乳腺癌（TNBC）約占15-20%，即約每年新發(fā)4.56-6萬(wàn)人。

盡管TNBC是個(gè)小眾的瘤種，因?yàn)閷?duì)內(nèi)分泌和靶向治療不敏感，多年來(lái)化療一直是TNBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，中位生存時(shí)間為12-18個(gè)月，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，毒性反應(yīng)較重，部分患者無(wú)法耐受、預(yù)后較差，亟需探索新的方法來(lái)改善三陰型乳腺癌。

以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療近年在許多瘤種中都取得了重大進(jìn)展，在TNBC領(lǐng)域也有突破，極大改善了三陰乳腺癌患者的生存，前期我們有詳細(xì)介紹過(guò)三陰乳腺癌的免疫治療，今年免疫治療又陸續(xù)涌現(xiàn)出許多不錯(cuò)的結(jié)果，這里我們簡(jiǎn)單的回顧下。

晚期一線：免疫+化療（PD-L1陽(yáng)性）

1、無(wú)論IMpassion 130還是KEYNOTE-355都是在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性人群中獲益

2020 ASCO公布的KEYNOTE-355研究，是繼IMpassion 130后第二個(gè)免疫聯(lián)合化療的用于一線治療既往未經(jīng)治療的局部復(fù)發(fā)性不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究(NCT02819518)，采用的是帕博利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他濱/卡鉑) 對(duì)比化療。

結(jié)果顯示，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性(CPS≥10)的人群，帕博利珠單抗組PFS可顯著延長(zhǎng)（9.7 vs. 5.6個(gè)月，HR 0.65），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及臨床意義；而對(duì)于CPS≥1的人群，帕博利珠單抗組的PFS雖有延長(zhǎng)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析提示對(duì)于無(wú)病間期小于1年的難治性三陰性乳腺癌，免疫治療療效值得考量。

在CPS ≥10患者中，與單獨(dú)化療組相比，帕博利珠單抗+化療顯著改善了PFS，兩組中的中位PFS分別為9.7個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.65），達(dá)到了主要終點(diǎn)之一。

在CPS ≥1患者中，帕博利珠單抗組和單獨(dú)化療組的中位PFS分別為7.6個(gè)月和5.6個(gè)月（HR=0.74， p=0.0014），p值未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的界值0.00111。

在ITT人群中，帕博利珠單抗組和單獨(dú)化療組的中位PFS分別為7.5個(gè)月和5.6個(gè)月 (HR=0.82)。根據(jù)預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)策略，在CPS ≥1患者中p值未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的界值，故未在意向人群中評(píng)估PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

亞組分析顯示，在PD-L1 CPS≥10的人群中，紫杉類化療藥物相比吉西他濱/卡鉑有更多的PFS獲益。

和IMpassion130對(duì)比我們可以看到，KEYNOTE-355中化療包括白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱/卡鉑三種化療方案，更符合臨床醫(yī)師選擇，IMpassion130中只有白蛋白紫杉醇一種化療方案；KEYNOTE-355納入了根治性治療完成至疾病復(fù)發(fā)≥6個(gè)月的mTNBC患者，IMpassion130納入了根治性治療完成至疾病復(fù)發(fā)≥12個(gè)月的mTNBC患者；KEYNOTE-355使用22C3檢測(cè)的CPS定義PD-L1陽(yáng)性，IMPassion130使用SP142檢測(cè)的IC 1%定義PD-L1陽(yáng)性。

總的來(lái)說(shuō)，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC，IMpassion130研究和KEYNOTE-355研究都已經(jīng)證實(shí)了免疫藥物聯(lián)合化療方案在PD-L1陽(yáng)性人群mTNBC一線治療的有效性。

2、IMpassion 130 vs IMpassion 131 PD-L1抑制劑+ 白蛋白紫杉醇vs紫杉醇

KEYNOTE-355研究亞組分析顯示紫杉類化療藥物相比吉西他濱/卡鉑有更多的PFS獲益，那到底白蛋白紫杉醇好還是紫杉醇好呢？我們知道PD-L1抑制劑Atezolizumab+ 白蛋白紫杉醇已經(jīng)獲批在一線晚期TNBC PD-L1陽(yáng)性人群的適應(yīng)癥。

而2020年8月6日，羅氏宣布其Atezolizumab聯(lián)合紫杉醇用于一線治療PD-L1陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌 (TNBC)的III期IMpassion131研究較安慰劑+化療未到達(dá)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點(diǎn)。次要終點(diǎn)總生存期(OS)也呈陰性趨勢(shì)，但目前數(shù)據(jù)還尚未成熟。羅氏表示針對(duì)OS的數(shù)據(jù)將繼續(xù)隨訪，直到最終分析。Tecentriq聯(lián)合紫杉醇的安全性與既往研究結(jié)果一致。

比較白蛋白紫杉醇和紫杉醇在一線TNBC中的研究不太多，2018年ESMO上報(bào)導(dǎo)的真實(shí)世界研究顯示實(shí)際兩者療效相近，可以互換使用。

這項(xiàng)研究比較了白蛋白紫杉醇（n=105）和紫杉醇（n=95）在真實(shí)世界中治療一線TNBC的生存差異。接受白蛋白紫杉醇治療的患者中位OS為11.2個(gè)月，經(jīng)紫杉醇治療的患者中位OS為10.8個(gè)月（log-rank P= 0.82）。

調(diào)整后的Cox模型的OS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.90，表明兩組之間的死亡風(fēng)險(xiǎn)相似。白紫和紫杉醇的至下次治療時(shí)間分別為4.7和4.3個(gè)月（log-rank P= 0.44），在調(diào)整后分析中無(wú)差異HR = 0.95。研究表明兩者在一線TNBC治療中結(jié)果相似，提示可以互換。

那為什么IMpassion 130 （白蛋白紫杉醇）vs IMpassion 131 （紫杉醇），相同的免疫治療藥物，在相同的TNBC人群，而且采用相同的生物學(xué)標(biāo)記物（PD-L1+），聯(lián)合的也是同一類型化療藥，卻取得相反的結(jié)果呢？

雖然白蛋白結(jié)合型紫杉醇和紫杉醇是同一類藥物，但是劑型不同與免疫治療藥物聯(lián)合可能會(huì)導(dǎo)致療效的差別，可能常規(guī)溶劑型紫杉醇需要進(jìn)行激素的預(yù)處理，而激素的使用會(huì)影響免疫治療的效果。具體原因還需要IMpassion 131完整結(jié)果公布我們才能進(jìn)一步分析，同時(shí)目前包括國(guó)產(chǎn)PD-1在內(nèi)也有很多大型Ⅲ期研究正在開展中，例如羅氏IMpassion 132、君實(shí)CT26等等，期待他們的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

除了化療藥物，其他藥物乃至放療能否與免疫治療聯(lián)合也需要進(jìn)一步探索，更為重要的是還需要更加精準(zhǔn)的找到免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，目前將PD-L1+考慮為免疫治療的目標(biāo)人群。

晚期三陰乳腺癌一線后維持治療

我們知道PACIFIC研究，度伐利尤單抗1年的維持治療奠定不可切除的局部晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療地位。但小細(xì)胞肺癌的一線后維持治療的CHECKMATE-451研究卻失敗沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)。尿路上皮癌一線后維持治療的JAVELIN Bladder 100研究相比大量失敗的晚期一線研究（IMvigor130、Keynote 361等）顯著延長(zhǎng)患者的OS和PFS，可能成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC一線化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者新標(biāo)準(zhǔn)治療。

那三陰乳腺癌呢？免疫治療聯(lián)合化療目前是局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺的一線治療手段，但高效低毒的維持治療手段尚未形成，但我們也看到一些維持治療的探索研究取得不錯(cuò)的結(jié)果。

SAFIR02-IMMUNO研究在2019年SABCS大會(huì)上公布，探索HER2陰性mBC化療后序貫Duvalumab的2期研究入組了199例無(wú)突變位點(diǎn)的HER2陰性（ER+患者需對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥）患者在6-8個(gè)周期化療后達(dá)到CR/PR/SD，2：1隨機(jī)接受Durvalumab或化療的維持治療。

結(jié)果顯示Durvalumab對(duì)比化療的維持治療OS未達(dá)到顯著性差異（21.7個(gè)月vs 17.9個(gè)月，HR0.84，p=0.42），進(jìn)一步亞組分析顯示，TNBC亞組（21個(gè)月 vs 14個(gè)月，HR 0.54，p=0.0377）和PD-L1亞組（26個(gè)月vs12個(gè)月，HR 0.42，p=0.0552）獲益更明顯。

早期三陰乳腺癌免疫新輔助：免疫+化療

前期K藥、T藥和I藥在三陰乳腺癌新輔助都進(jìn)行過(guò)探索，KEYNOTE-522研究中免疫聯(lián)合化療新輔助治療將pCR提高了13.6%（64.8％ vs 51.2％），達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義，帕博利珠單抗新輔助+輔助治療能延長(zhǎng)患者18個(gè)月EFS（91.3% vs 85.3%）,未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的具有統(tǒng)計(jì)意義的界限，目前研究還在進(jìn)行中，免疫治療后pCR的改善對(duì)EFS改善的影響需要更長(zhǎng)的隨訪呈現(xiàn)更多的數(shù)據(jù)。

2020年6月18日，羅氏宣布阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于早期三陰性乳腺癌(TNBC)的III期IMpassion031研究達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pCR)的主要終點(diǎn)，且無(wú)論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在馬上召開的2020 ESMO會(huì)議上公布，期待它的結(jié)果。

IMpassion031研究是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲的III期臨床研究，旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性。該研究共入組333例患者，1：1隨機(jī)接受阿替利珠單抗+化療或安慰劑+化療。主要研究終點(diǎn)是在意向治療（ITT）人群和PD-L1陽(yáng)性人群中評(píng)估pCR，次要終點(diǎn)包括總生存期、無(wú)事件生存期、無(wú)病生存期和生活質(zhì)量指標(biāo)。

2020ASCO公布正在進(jìn)行中的TNBC研究

1、KEYLYNK-009研究 2020ASCO TPS596

TNBC中BRCA突變患者使用奧拉帕利頗具成效，已有少量數(shù)據(jù)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合奧拉帕利可取得一定療效。KEYLYNK-009研究（TPS 596）對(duì)晚期三陰性乳腺癌患者，在帕博利珠單抗+化療一線治療后的維持階段，是使用帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕利還是化療進(jìn)行了探索。

本研究分為II期（n=317）與III期（n=615），患者帕博利珠單抗+卡鉑+吉西他濱誘導(dǎo)化療后，再按1:1分組應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕利或者化療進(jìn)行維持治療，主要終點(diǎn)為PFS和OS，次要終點(diǎn)為BRCA突變?nèi)巳旱腜FS和OS，以及患者生存質(zhì)量及安全性，目前該研究仍在入組中。

2、MIRINAE研究 2020ASCOTPS597

這是一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究，比較Atezolizumab+卡培他濱vs卡培他濱治療新輔助術(shù)后未pCR的高危TNBC人群的療效和安全性。

3、A-BRAVE研究 2020ASCO TPS598

這是一項(xiàng)III期、多中心、研究者發(fā)起的隨機(jī)研究，對(duì)完成原發(fā)性TNBC根治性治療（包括手術(shù)和化學(xué)治療）患者，比較后續(xù)采用抗PD-L1 avelumab治療1年與觀察的療效。

免疫治療在早期和晚期TNBC治療的數(shù)據(jù)均令人鼓舞，除了針對(duì)TNBC的大量免疫治療研究，針對(duì)HER2陽(yáng)性、HR陽(yáng)性的乳腺癌的PD-1/PD-L1治療的相關(guān)臨床研究也在接踵而至，期待將來(lái)這些研究能找出有效的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物和適宜人群，增強(qiáng)免疫治療優(yōu)勢(shì)，為乳腺癌患者帶來(lái)新的治療曙光和希望。

參考文獻(xiàn)

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7. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-06-18.htm

8. 2020 ASCO TPS 596

9. 2020 ASCO TPS 597

10. 2020 ASCO TPS 598

11. 2019 San Antonio SAFIR02-IMMUNO

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