乳腺癌的治療
一、治療原則
乳腺癌應(yīng)采用綜合治療的原則，根據(jù)腫瘤的生物學行為和患者的身體狀況，聯(lián)合運用多種治療手段，兼顧局部治療和全身治療，以期提高療效和改善患者的生活質(zhì)量。
（一）非浸潤性乳腺癌的治療
1. 小葉原位癌（lobularcarcinoma in situ，LCIS）
經(jīng)典型LCIS中的小葉內(nèi)終末導管或腺泡呈實性膨大，其中充滿均勻一致的腫瘤細胞。腫瘤細胞體積小而一致，黏附性差。細胞核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯。細胞質(zhì)淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致細胞核偏位呈印戒細胞樣，細胞質(zhì)也可透亮。
LCIS包括多種亞型：多形性型、旺熾型、透明型、肌樣細胞型等，其中較為重要的是多形性亞型。多形性LCIS中的腫瘤細胞黏附性差，細胞核顯著增大，有明顯的多形性，可有顯著的核仁和核分裂象，有時可見粉刺樣壞死或鈣化，需與高級別DCIS相鑒別。非典型性小葉增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）和LCIS在形態(tài)學上具有相似之處，但累犯終末導管小葉單位（terminal ductal lobular unit，TDLU）的程度不同。當TDLU單位中≥50%的腺泡被診斷性細胞所充滿并擴張時可診斷為LCIS，小于50%時則診斷為ALH。根據(jù)AJCC（第8版），將LCIS當做乳腺良性病變，然而專家團認為仍需謹慎適用，推薦對非經(jīng)典型LCIS需積極處理。
LCIS發(fā)展為浸潤性癌的風險相對較小，具有癌變間期長、雙側(cè)乳房和多個象限發(fā)病的特點。一些研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為ALH和LCIS的婦女中，終生發(fā)生癌變的概率為5%～32%，平均癌變率為8%。LCIS癌變發(fā)生于雙側(cè)乳房的機會均等，而不僅僅局限于原發(fā)LCIS部位。多數(shù)觀點認為，LCIS是癌變的危險因素，有些研究則認為LCIS是癌前病變。有研究顯示，LCIS多數(shù)進展為浸潤性小葉癌，但是也可進展為浸潤性導管癌（invasiveductal carcinoma，IDC）。這是一個值得重視的癌前病變，對其治療需要更有效而確切的方法。
LCIS可無任何臨床癥狀，亦可沒有乳房腫塊、乳頭溢液、乳頭腫脹及皮膚改變等體征，有時僅有類似增生樣改變。依據(jù)中國女性乳腺特點，應(yīng)完善乳腺X線、乳腺超聲檢查，必要時可行乳腺MRI；擬行保乳手術(shù)患者，術(shù)前必須行乳腺X線檢查檢查。在乳腺X線檢查發(fā)現(xiàn)有鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)紊亂后，其通過穿刺活檢（包括空芯針穿刺以及真空輔助穿刺活檢）或開放活檢均可被診斷。如穿刺活檢提示為經(jīng)典型LCIS患者，則可以進行常規(guī)的影像學隨訪而不行開放活檢。若穿刺活檢提示為多形性LCIS或穿刺結(jié)果與影像學檢查不符，需行開放活檢以除外DCIS及浸潤癌。LCIS亦有因其他乳房病變進行手術(shù)活檢時發(fā)現(xiàn)。典型的LCIS與低級別的DCIS很相似，可采用E-鈣黏蛋白及P120免疫組織化學染色來鑒別。
小葉原位癌：如果行廣泛切除后，絕經(jīng)前可予他莫昔芬（三苯氧胺）治療5年；絕經(jīng)后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低風險；若不能排除多形性小葉原位癌可行全乳切除術(shù)，視情況進行乳房重建。
2. 導管原位癌（ductalcarcinoma in situ，DCIS）
DCIS又稱導管內(nèi)癌，為非浸潤性癌，多數(shù)發(fā)生于TDLU，也可發(fā)生于大導管，是局限于乳腺導管內(nèi)的原位癌。典型的DCIS在乳腺X線檢查上多表現(xiàn)為不伴腫塊的簇狀微小鈣化灶，惡性鈣化還可表現(xiàn)為細小點樣、線狀、分支狀鈣化等。在實際工作中，多采用以核分級為基礎(chǔ)，兼顧壞死、核分裂象及組織結(jié)構(gòu)的分級模式，將DCIS分為3級，即低級別、中級別和高級別。高級別DCIS往往由較大的多形性細胞構(gòu)成，核仁明顯、核分裂象常見。管腔內(nèi)常出現(xiàn)伴有大量壞死碎屑的粉刺樣壞死，但腔內(nèi)壞死不是診斷高級別DCIS的必要條件。低級別DCIS由小的單形性細胞組成，細胞核圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻，核仁不明顯，核分裂象少見。腫瘤細胞排列成僵直搭橋狀、微乳頭狀、篩狀或?qū)嶓w狀。中級別DCIS結(jié)構(gòu)表現(xiàn)多樣，細胞異型性介于高級別和低級別DCIS之間。
DCIS可能是浸潤性導管癌（invasive ductalcarcinoma，IDC）的前驅(qū)病變，DCIS不經(jīng)治療最終可能會發(fā)展為IDC。對最初誤診為良性病變而導致未能獲得治療的DCIS研究顯示，從DCIS進展為IDC的比例為14%~53%。
依據(jù)中國女性乳腺特點，應(yīng)完善乳腺X線檢查、乳腺超聲檢查，必要時可行乳腺MRI。擬行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前必須行乳腺X線檢查診斷。至少有90%的DCIS是在乳腺X線檢查篩查中被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶，部分表現(xiàn)為微小鈣化灶伴腫塊影或致密影，約10%患者有可觸及的腫塊，約6%患者乳腺X線檢查表現(xiàn)為假陰性。
DCIS的典型MRI表現(xiàn)為沿導管分布的導管樣或段樣成簇小環(huán)狀強化，也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強化，孤立性或多發(fā)性腫塊。超聲下DCIS多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部呈低回聲，腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化，腫塊內(nèi)血流多較豐富?？招踞槾┐袒顧z及開放活檢都是獲取DCIS組織學診斷的手段，但穿刺活檢提示為DCIS患者，可選擇開放活檢以明確有無浸潤癌。在穿刺結(jié)果為DCIS患者中，25%有IDC成分；在穿刺結(jié)果為LCIS患者中，開放活檢后有17%~27%病理升級為DCIS或浸潤性癌。因此建議穿刺活檢后行開放活檢。DCIS的病理診斷，推薦完整取材、規(guī)范取材。
1）局部擴大切除并全乳放射治療。
2）全乳切除，視情況進行前哨淋巴結(jié)活檢和乳房重建。
對于單純原位癌患者，在未獲得浸潤性乳腺癌證據(jù)或者未證實存在腫瘤轉(zhuǎn)移時，不建議行全腋窩淋巴結(jié)清掃。然而，仍有一小部分臨床診斷為單純原位癌的患者在進行手術(shù)時被發(fā)現(xiàn)為浸潤性癌，應(yīng)按浸潤癌處理。單純小葉原位癌的確診必須依據(jù)手術(shù)活檢結(jié)果。
3）以下情形考慮采用他莫昔芬治療5年以降低保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風險。
①接受保乳手術(shù)（腫塊切除術(shù)）加放療的患者，尤其是ER陽性的DCIS患者；ER陰性的DCIS患者他莫昔芬治療效果尚不確定。
②對于接受全乳切除術(shù)的DCIS患者術(shù)后可通過口服他莫昔芬或雷洛昔芬來降低對側(cè)乳腺癌風險，但需權(quán)衡化學預(yù)防的臨床獲益與不良反應(yīng)。
（二）浸潤性乳腺癌的治療
（1）保乳手術(shù)加放射治療。
（2）乳腺癌全乳切除聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)（改良根治術(shù)），視情況進行乳房重建。
（3）全乳切除并前哨淋巴結(jié)活檢，視情況進行乳房重建。
（4）老年人乳腺癌：局部擴大切除或全乳切除（根據(jù)手術(shù)及麻醉風險），受體陽性患者需進行內(nèi)分泌治療，視情況做前哨淋巴結(jié)活檢。
二、手術(shù)治療
（一）手術(shù)治療原則
乳腺癌手術(shù)范圍包括乳腺和腋窩淋巴結(jié)兩部分。乳腺手術(shù)有腫瘤擴大切除和全乳切除。腋窩淋巴結(jié)可行前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃，除原位癌外均需了解腋窩淋巴結(jié)狀況。選擇手術(shù)術(shù)式應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床分期和患者的身體狀況。
（二）乳腺手術(shù)
1. 乳房切除手術(shù)
適應(yīng)證：TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且無手術(shù)禁忌，患者不具備實施保乳手術(shù)條件或不同意接受保留乳房手術(shù)；局部進展期或伴有遠處轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)全身治療后降期，亦可選擇全乳切除術(shù)。Halsted傳統(tǒng)根治術(shù)中采用的乳房切除術(shù)需同時切除胸大小肌，創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，目前已被改良根治術(shù)所取代。其切除范圍包括上至鎖骨下、下至腹直肌前鞘、內(nèi)至胸骨旁、外至背闊肌的解剖邊界內(nèi)，連同胸大肌筋膜完整切除乳腺組織及乳頭乳暈復(fù)合體，只有當胸肌受累時才需切除部分或全部胸肌。部分學者認為可保留胸大肌筋膜，尤其是需要進行術(shù)中即刻假體/擴張器重建時。
目前的乳房切除術(shù)已由改良根治術(shù)發(fā)展為保留皮膚的乳房切除+乳腺重建手術(shù)，兩者治療效果類似，但后者美容效果更好。此外，保留乳頭乳暈的乳房切除術(shù)在臨床上的應(yīng)用也日趨廣泛，但還缺乏長期研究數(shù)據(jù)，需進一步完善患者選擇問題。
2. 保留乳房手術(shù)
嚴格掌握保乳手術(shù)適應(yīng)證。實施保乳手術(shù)的醫(yī)療單位應(yīng)具備保乳手術(shù)切緣的組織學檢查設(shè)備與技術(shù)，保證切緣陰性；保乳術(shù)后放射治療的設(shè)備與技術(shù)。保留乳房手術(shù)后美容效果評價標準見附件7。
保乳手術(shù)適用于患者有保乳意愿，乳腺腫瘤可以完整切除，達到陰性切緣，并可獲得良好的美容效果、同時可接受術(shù)后輔助放療的患者。年輕不作為保乳手術(shù)的禁忌，≤35歲的患者有相對高的復(fù)發(fā)和再發(fā)乳腺癌的風險，在選擇保乳時，應(yīng)向患者充分交待可能存在的風險。
保乳手術(shù)的絕對禁忌證包括：
病變廣泛或彌漫分布的惡性特征鈣化灶，且難以達到切緣陰性或理想外形；
T4期乳腺癌，包括侵犯皮膚、胸壁及炎性乳腺癌；
腫瘤經(jīng)局部廣泛切除后切緣陽性，再次切除后仍不能保證病理切緣陰性者；
妊娠期乳腺癌，預(yù)估術(shù)后放療無法等到分娩后者；
患者拒絕行保留乳房手術(shù)。
相對禁忌證包括腫瘤直徑大于3cm和累及皮膚的活動性結(jié)締組織病，尤其是硬皮病和紅斑狼瘡等。
（三）腋窩淋巴結(jié)的外科手術(shù)
處理腋窩淋巴結(jié)是浸潤性乳腺癌標準手術(shù)中的一部分。其主要目的是為了了解腋窩淋巴結(jié)的狀況，以確定分期，選擇最佳治療方案。
1. 乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢
前哨淋巴結(jié)活檢（Sentinel lymph node biopsy，SLNB）具有創(chuàng)傷小且相關(guān)并發(fā)癥少等優(yōu)點，是指對最早接受乳腺癌區(qū)域淋巴引流和發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的1個（或幾個）淋巴結(jié)進行切除活檢，以評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，NCCN乳腺癌臨床實踐指南推薦臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者選擇SLNB作為腋窩淋巴結(jié)處理的優(yōu)選手術(shù)方式。在前哨淋巴結(jié)活檢手術(shù)前，需進行前哨淋巴結(jié)示蹤，目前SLNB常用的示蹤方法有染料法（專利藍、異硫藍、亞甲藍和納米炭）、核素法、染料聯(lián)合核素法及熒光示蹤法，運用最廣泛的示蹤方法為藍染法聯(lián)合核素法。SLNB技術(shù)能夠準確的進行乳腺癌腋窩淋巴結(jié)分期，對于臨床檢查腋窩淋巴結(jié)無明確轉(zhuǎn)移的患者，進行SLNB后，淋巴結(jié)陰性的患者可以免除腋窩淋巴結(jié)清掃，以減少上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生；若前哨淋巴結(jié)活檢陽性，可進行腋窩淋巴結(jié)清掃。
2. 腋窩淋巴結(jié)清掃
腋窩淋巴結(jié)清掃的指征包括：
①臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且經(jīng)穿刺/手術(shù)活檢證實有轉(zhuǎn)移的患者；
②前哨淋巴結(jié)陽性，且不符合ACOSOG Z0011入組標準的患者如T3、超過2枚前哨陽性以及需全部乳腺切除者；
③近期不充分的腋窩淋巴結(jié)清掃；
④前哨淋巴結(jié)驗證試驗；
⑤前哨淋巴結(jié)活檢失?。?/span>
⑥前哨淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)臨床可疑的淋巴結(jié)；
⑦T4；
⑧不能施行前哨淋巴結(jié)活檢；
⑨前哨淋巴結(jié)活檢后腋窩復(fù)發(fā)。
通常情況下，腋窩淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)包括背闊肌前緣至胸小肌外側(cè)緣（Level Ⅰ）、胸小肌外側(cè)緣至胸小肌內(nèi)側(cè)緣（LevelⅡ）的所有淋巴結(jié)。清掃腋窩淋巴結(jié)要求在10個以上，以保證能真實地反映腋窩淋巴結(jié)的狀況。只有當Level Ⅰ～Ⅱ明顯轉(zhuǎn)移或者Level Ⅲ（胸小肌內(nèi)側(cè)緣至腋靜脈入口處）探及增大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)時才需進行Ⅰ～Ⅲ水平的全腋窩淋巴結(jié)清掃。
（四）乳房修復(fù)與重建
乳腺癌改良根治手術(shù)后的乳房缺損與保乳術(shù)后的乳房畸形均需要整形外科進行再造和修復(fù)，且已成為乳腺癌完整治療方案中不可或缺的一個重要組成部分。乳房再造提高術(shù)后患者的生活質(zhì)量及心理滿意度。我國乳房再造的數(shù)量逐年增加，方法越來越完善，乳房再造的理念和意識被越來越多的腫瘤外科醫(yī)師所認識和接受。
乳房再造的腫瘤學安全性是肯定的。是否行乳房再造、再造的時機及再造方式不影響乳腺癌患者術(shù)后的生存率和生存時間。乳房再造對外科手術(shù)或腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的檢出沒有影響。
正常情況下，乳房再造不影響術(shù)后化療的進行。除非即刻再造術(shù)后出現(xiàn)較嚴重并發(fā)癥（如感染、切口裂開等），否則不會對化療的臨床應(yīng)用及治療效果造成顯著影響。即刻乳房再造術(shù)后輔助化療不會增加再造術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，不會降低即刻乳房再造成功率，不會影響傷口愈合，也不會影響再造效果。但新輔助化療會增加即刻乳房再造術(shù)后皮瓣感染及壞死的發(fā)生率。化療可造成人體免疫功能下降、抗感染能力降低，化療期間不適合做任何乳房再造手術(shù)。
無論自體組織再造，還是假體再造，均不是放射治療的禁忌證，也不會對放療效果產(chǎn)生明顯影響。即刻乳房再造增加了術(shù)后放療野設(shè)計的技術(shù)難度，但周密設(shè)計的放療方案不影響放療效果。放療會影響再造的遠期美學滿意度及總體滿意度。
乳腺癌切除乳房再造的基本原則如下：
1）必須將腫瘤治療放在首位。乳房再造的任何整形外科治療都不應(yīng)推遲乳腺癌輔助治療的時間，不應(yīng)影響乳腺癌輔助治療的進行。
2）必須將乳房再造納入乳腺癌的整個治療方案，醫(yī)師有義務(wù)告知患者有選擇進行乳房再造的權(quán)利。
3）在乳腺切除過程中，應(yīng)在不違反腫瘤學原則的前提下，盡可能保留乳房的皮膚、皮下組織以及重要的美學結(jié)構(gòu)（如乳房下皺襞等），最大限度地為乳房再造保留條件，提高再造乳房美學效果和患者滿意度。
4）乳腺癌的治療應(yīng)當在多學科團隊合作框架下進行，包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核醫(yī)學科、免疫科等。
乳房再造的術(shù)前檢查、評估和教育：術(shù)前應(yīng)對患者的條件進行檢測與評估，分析腫瘤學情況、內(nèi)科情況、組織條件、對側(cè)乳房情況等，綜合這些條件選擇創(chuàng)傷小、手術(shù)簡化、費用少、并發(fā)癥發(fā)生率低且效果良好的手術(shù)方案。
禁忌行乳房再造的乳腺癌類型與分期：Ⅳ期浸潤性乳腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。通常認為放化療期間、放療后半年內(nèi)禁行乳房再造，對于接受過放療或準備進行放療的患者，應(yīng)謹慎選擇乳房再造的時機和手術(shù)方式。嚴重肥胖和吸煙、嚴重內(nèi)科疾病、外周血管疾病都是術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的重要風險因素，是乳房再造術(shù)的相對禁忌證。
治療周期及費用：
①乳房再造是一個序列化的治療，通常需要多次手術(shù)才能達到理想的效果。采用組織擴張法進行乳房再造。
②即刻乳房再造在總體治療時間和費用上較二期乳房再造具有優(yōu)勢。
乳房再造的基本方法：包括皮膚覆蓋的再造和乳房體積的再造。皮膚覆蓋的再造方法包括組織擴張和自體皮瓣移植等，乳房體積的再造方法包括：應(yīng)用假體、皮瓣組織瓣移植、游離自體脂肪移植等。自體組織乳房再造常用的皮瓣包括：背闊肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下動脈穿支皮瓣等。
隨訪時間：乳房再造的隨訪時間應(yīng)從術(shù)后開始，至術(shù)后5年以上，根據(jù)乳房再造方式不同，定期進行隨訪。觀察指標：包括乳腺癌的腫瘤學隨訪、乳房外形與對稱性、切口瘢痕、供區(qū)功能、假體完整性、包膜攣縮、其他并發(fā)癥。必要時還應(yīng)包括心理變化、生活質(zhì)量變化等。檢查項目：腫瘤學檢查、乳房體表測量值、照相、供區(qū)運動功能測定、乳房假體包膜攣縮分級，必要時行超聲、磁共振等特殊檢查。建議指導：乳房再造術(shù)后，應(yīng)給患者進行詳細的術(shù)后指導，包括日常注意事項、運動、腫瘤學檢查、復(fù)查時間等。
三、放射治療
（一）早期乳腺癌保乳術(shù)后放射治療
1. 適應(yīng)證
原則上，所有接受保乳手術(shù)的患者均需接受放射治療。對年齡>70歲、乳腺腫瘤≤2cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER受體陽性、能接受規(guī)范內(nèi)分泌治療的女性患者，可以考慮省略保乳術(shù)后放療。
2. 照射范圍
1）在有條件的單位，對經(jīng)嚴格選擇的低危患者，可以考慮行部分乳腺照射，具體的患者選擇標準及治療方式參見“1.（5）部分乳腺照射”章節(jié)。
2）腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，照射范圍為患側(cè)乳腺。
3）前哨淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)1～2個，未行淋巴結(jié)清掃的患者，可考慮行全乳腺高切線野放療。預(yù)測非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險＞30%者，則應(yīng)考慮照射全乳腺+腋窩+/-鎖骨上淋巴引流區(qū)。
4）接受腋窩淋巴結(jié)清掃且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個的患者，照射范圍需包括患側(cè)乳腺及鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。但對其中的無任何高危復(fù)發(fā)因素，即年齡≥50歲、腫瘤分級Ⅰ～Ⅱ級、無脈管瘤栓、腋窩淋巴結(jié)陽性比例＜20%、激素受體陽性的患者，可考慮只行患側(cè)乳腺照射。
5）接受腋窩淋巴結(jié)清掃且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個的患者，照射靶區(qū)需包括患側(cè)乳腺、鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。
6）對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個，且腫瘤位于內(nèi)象限，或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個的患者，在保證心肺安全的前提下，可考慮將內(nèi)乳引流區(qū)包括在照射范圍內(nèi)。
7）腋窩前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個而未做腋窩淋巴結(jié)清掃者，照射靶區(qū)需包括患側(cè)乳房，腋窩和鎖骨上/下淋巴引流區(qū)。
8）對接受全乳放療的患者，原則上均推薦進行乳腺瘤床加量，特別是切緣陽性，或≤50歲，或51～70歲且高分級患者。對于DCIS則為年齡≤50歲，核分級為高級別，切緣陽性或者陰性切緣≤2mm患者建議瘤床加量。對低危患者，如年齡＞70歲，且中低級別，且激素受體陽性且有足夠的陰性切緣（≥3mm）患者，可考慮省略瘤床加量。
3. 照射技術(shù)
保乳術(shù)后放療可以通過三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強等照射技術(shù)進行。無論采取何種技術(shù)，推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū)，將CT圖像導入三維計劃治療系統(tǒng)上進行計劃評估，以準確評估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。CT定位時，應(yīng)采用鉛絲標記患側(cè)乳腺外輪廓及乳腺原發(fā)灶手術(shù)瘢痕，以利于確定全乳腺及瘤床補量照射范圍。呼吸控制技術(shù)，如深吸氣屏氣、俯臥定位等，可能進一步降低正常器官，主要是心肺的照射劑量，推薦在有條件的單位中開展。
與二維放療相比，三維適形及調(diào)強照射有助于改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性，降低正常組織的受照劑量，更好的處理乳腺與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接，在乳腺體積大、需要進行區(qū)域淋巴結(jié)照射的情況下更有優(yōu)勢，但增加了計劃設(shè)計的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個體化的選擇照射技術(shù)。
乳腺瘤床補量可采用術(shù)中放療、組織間插植、電子線或X線外照射等方式實現(xiàn)。推薦外科醫(yī)師在腫瘤切緣放置鈦夾，為瘤床補量提供參照。
4. 照射劑量及分割模式推薦的全乳+/-區(qū)域淋巴結(jié)的照射劑量為50Gy/2Gy/25f。外照射瘤床補量可序貫于全乳放療后，序貫照射劑量：10-16Gy/2Gy/5～8f。在有經(jīng)驗的單位，可以考慮瘤床同步加量照射，如瘤床同步照射劑量：60Gy/2.4Gy/25f。對僅行全乳照射的患者，推薦可給予大分割放療：40Gy/15f或42.5Gy/16f。在有經(jīng)驗的單位，也可采用43.5Gy/15f/3w的分割模式。外照射瘤床補量序貫于全乳大分割放療后，可采用常規(guī)分割模式：10～16Gy/2Gy/5～8f或大分割模式10-12.5Gy/4～5f。在有經(jīng)驗的單位，也可采用大分割序貫補量模式：8.7Gy/3f。推薦開展針對瘤床同步大分割加量模式的臨床研究，如瘤床同步照射劑量：49.5Gy/15f。
在有經(jīng)驗的單位，對于行全乳+區(qū)域淋巴結(jié)照射的患者，可考慮采用大分割照射模式，照射劑量與全乳大分割照射相同。
5. 部分乳腺照射
數(shù)項研究提示，在低危乳腺癌保乳術(shù)后患者中，部分乳腺照射可能獲得與全乳照射相同的療效。鑒于不同研究的入組人群、部分乳腺照射技術(shù)不同，且缺乏長期隨訪結(jié)果，推薦針對此問題開展更多高質(zhì)量的臨床研究。
除臨床研究外，在有經(jīng)驗的單位中，在符合以下條件的乳腺癌保乳術(shù)后患者中，可考慮行部分乳腺照射：
①年齡≥50歲；乳腺浸潤性導管癌單灶病變且腫瘤直徑≤2cm；手術(shù)切緣陰性≥2mm；經(jīng)腋窩清掃或前哨淋巴結(jié)活檢證實無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；無脈管瘤栓；且ER受體陽性。
②低中級別導管內(nèi)癌；且腫瘤直徑≤2cm；手術(shù)切緣陰性≥3mm。
部分乳腺照射可以通過術(shù)中放療、近距離插植或外照射進行。照射范圍為乳腺瘤床。推薦的照射劑量包括：術(shù)中放療：20Gy，單次完成；近距離插植：34Gy/3.4Gy/10f每日2次，間隔至少6小時，總治療時間5天，或者其他等效生物分割劑量模式；外照射：38.5Gy/10f，bid，5天完成。RAPID研究的隨訪結(jié)果提示，外照射這種分割方式進行部分乳腺放療的晚期美容效果相對較差，考慮到國內(nèi)加速器相對不足的實際情況，也可采用38.5Gy/10f qd，或40Gy/10f qd的照射模式。
（二）改良根治術(shù)后放射治療
1. 適應(yīng)證
符合以下任一條件的改良根治術(shù)后患者，應(yīng)考慮給予術(shù)后輔助放療
1）原發(fā)腫瘤最大直徑>5cm，或腫瘤侵及乳腺皮膚、胸壁。
2）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個；或存在鎖骨上或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
3）原發(fā)腫瘤分期T1～2且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3個的患者，推薦在改良根治術(shù)后接受放射治療。但對其中的無明顯高危復(fù)發(fā)因素，即年齡≥50歲、腫瘤分級Ⅰ～Ⅱ級、無脈管瘤栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)1～2個、激素受體陽性的患者，可考慮省略放療。
4）對改良根治術(shù)前接受新輔助化療的患者，術(shù)后放療指證參見“三、1. 新輔助化療后術(shù)后放射治療”章節(jié)。
2. 照射范圍
1）需要接受改良根治術(shù)后放療的患者，照射范圍應(yīng)包括胸壁及鎖骨上下區(qū)。
2）對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3個，且腫瘤位于內(nèi)象限；或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個的患者，在保證心肺安全的前提下，可考慮將內(nèi)乳引流區(qū)包括在照射范圍內(nèi)。
3）對腋窩淋巴結(jié)清掃徹底的患者，放療靶區(qū)不推薦包括患側(cè)腋窩；對前哨淋巴結(jié)活檢后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但未行腋窩清掃或腋窩清掃不徹底的患者，放療靶區(qū)應(yīng)考慮包括腋窩。
3. 照射技術(shù)
改良根治術(shù)后放療可以通過二維照射、三維適形放療、固定野或旋轉(zhuǎn)調(diào)強等照射技術(shù)進行。無論采取何種技術(shù)，均推薦采用CT定位并勾畫靶區(qū)及危及器官，將CT圖像導入三維計劃治療系統(tǒng)上進行個體化計劃評估，以準確評估靶區(qū)及危及器官的劑量分布。同時，無論采取何種照射技術(shù)，應(yīng)注意在胸壁表面增加組織補償物（40%～60%照射劑量），以確保足夠的皮膚劑量。
可參照傳統(tǒng)二維照射方式設(shè)計照射野，如：鎖骨上照射可采用單前野或前后對穿野照射，內(nèi)乳淋巴引流區(qū)可采用電子線野照射，但要求鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)90%的靶體積應(yīng)達到90%的照射劑量。胸壁可采用切線野或電子線野照射，采用電子線照射時，照射范圍可參照傳統(tǒng)二維布野方式，包全手術(shù)疤痕和游離皮瓣范圍。
與二維放療相比，三維適形及調(diào)強放療有助于保證靶區(qū)達到處方劑量、改善靶區(qū)內(nèi)的劑量均勻性，降低正常組織的受照劑量，更好的處理胸壁與區(qū)域淋巴結(jié)照射野的銜接，個體化地治療患者，但增加了計劃設(shè)計的復(fù)雜程度。推薦根據(jù)患者的病情、照射范圍及合并癥情況等個體化的選擇照射技術(shù)。采用適形調(diào)強放療時，應(yīng)準確勾畫靶區(qū)，確保心肺安全，不顯著增加其他正常器官，如甲狀腺、健側(cè)乳腺、患側(cè)肩關(guān)節(jié)等的受照劑量。
4. 照射劑量及分割模式
推薦的改良根治術(shù)后的射劑量為50Gy/2Gy/25f。在有經(jīng)驗的單位，可考慮給予大分割放療：40～43.5Gy/15f/3w。
5. 放射治療與全身治療的時序安排
對于有輔助化療指征的患者，術(shù)后放射治療應(yīng)該在完成輔助化療后開展；如果無輔助化療指征，在切口愈合良好的前提下，術(shù)后8周內(nèi)開始放射治療。輔助赫塞汀治療可以和術(shù)后放射治療同期開展。放射治療開始前，要確認左心室射血分數(shù)（LVEF）大于50%，同時盡可能降低心臟的照射劑量，尤其是患側(cè)為左側(cè)。輔助內(nèi)分泌治療可以與術(shù)后放射治療同期開展。
（三）特殊情況下的放射治療
1. 新輔助化療后術(shù)后放射治療
新輔助化療后放射治療指證及照射范圍應(yīng)參照化療前及術(shù)后的腫瘤分期決定，并參考患者的年齡和腫瘤特征。照射技術(shù)及劑量與未接受新輔助化療的患者相同。
對新輔助化療后接受保乳手術(shù)的患者，均應(yīng)接受術(shù)后全乳放療。對新輔助化療前cN2～3或術(shù)后病理證實存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，放療范圍還應(yīng)包括鎖骨上下區(qū)+/-內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)。
對新輔助化療后接受改良根治術(shù)的患者，如新輔助化療前臨床分期III期術(shù)后病理證實存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)接受術(shù)后輔助放療。放療范圍包括胸壁+鎖骨上/下區(qū)+/-內(nèi)乳淋巴結(jié)引流區(qū)。
2. 乳腺重建術(shù)后放射治療
鑒于放療顯著增加植入物包膜攣縮、破裂的風險，影響乳腺自體或異體重建術(shù)后的美容效果，對預(yù)計需要接受改良根治術(shù)后放療的患者，放療專業(yè)醫(yī)師應(yīng)在術(shù)前即參與其重建術(shù)式選擇的決策過程。
對于接受自體重建的患者，推薦自體重建手術(shù)在放療后進行。對于接受假體植入的患者，可采用同期擴張器植入，后期更換永久假體的手術(shù)模式，放療在永久性假體植入前進行。
接受乳腺重建術(shù)的患者，其術(shù)后放療指證、放療范圍及劑量與未接受乳腺重建術(shù)的改良根治術(shù)后患者相同，可參照“2.改良根治術(shù)后放射治療”章節(jié)。對放療時已行乳腺重建的患者，推薦采用調(diào)強放療技術(shù)，以更好的保證靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性，避免對植入物的高劑量照射。
3. 局部區(qū)域復(fù)發(fā)后的放射治療
胸壁和鎖骨上淋巴引流區(qū)是乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)最常見的部位。胸壁單個復(fù)發(fā)原則上手術(shù)切除腫瘤后進行放射治療；若手術(shù)無法切除，應(yīng)先進行放射治療。既往未做過放射治療的患者，放射治療范圍應(yīng)包括全部胸壁和鎖骨上/下區(qū)域。鎖骨上復(fù)發(fā)的患者如既往未進行術(shù)后放射治療，照射靶區(qū)需包括患側(cè)全胸壁及鎖骨上淋巴引流區(qū)。如腋窩或內(nèi)乳淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)，無需預(yù)防性照射腋窩和內(nèi)乳區(qū)。預(yù)防部位的放射治療劑量為DT 45～50 Gy/25f/5w，復(fù)發(fā)部位縮野補量至DT 60～66 Gy/30～33f/6～6.5w。既往做過放射治療的復(fù)發(fā)患者，需要參考腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間、首程放療的劑量范圍和副反應(yīng)程度、以及再程放療的可能療效和副反應(yīng)，來決定是否進行再程放療。再程放療時，僅照射復(fù)發(fā)腫瘤部位，不推薦大范圍預(yù)防照射。
局部區(qū)域復(fù)發(fā)患者在治療前需取得復(fù)發(fā)灶的細胞學或組織學診斷。
四、化療
（一）乳腺癌輔助化療
對患者基本情況（年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無其他疾病等）、腫瘤特點（病理類型、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、HER2及激素受體狀況、有無脈管瘤栓等）、治療手段（如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療等）進行綜合分析，醫(yī)師根據(jù)治療的耐受性、術(shù)后復(fù)發(fā)風險、腫瘤分子分型和治療敏感度選擇相應(yīng)治療，并權(quán)衡治療給患者帶來的風險-受益，若接受化療的患者受益有可能大于風險，可進行術(shù)后輔助化療。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風險的分層見附件8；乳腺癌分子分型的判定見附件9。
1. 適應(yīng)證
1）腋窩淋巴結(jié)陽性。
2）對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少（1～3個）的絕經(jīng)后患者，如果具有受體陽性、HER2陰性、腫瘤較小、腫瘤分級Ⅰ級等其他多項預(yù)后較好的因素，或者患者無法耐受或不適合化療，也可考慮單用內(nèi)分泌治療。
3）對淋巴結(jié)陰性乳腺癌，術(shù)后輔助化療只適用于那些具有高危復(fù)發(fā)風險因素的患者（患者年齡＜35歲、腫瘤直徑>2cm、腫瘤、分級Ⅱ～Ⅲ級、脈管瘤栓、HER2陽性、ER/PR陰性等）。
2. 相對禁忌證
1）妊娠期：妊娠早、中期患者應(yīng)慎重選擇化療。
2）年老體弱且伴有嚴重內(nèi)臟器質(zhì)性病變患者。
3. 輔助化療方案的選擇（常用的輔助化療方案見附件10）
1）首選含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或序貫化療方案，常用的有：
①以蒽環(huán)類為主的方案，如CA（E）F、A （E）C、FEC方案（C：環(huán)磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F(xiàn)：氟尿嘧啶）。雖然吡柔比星（THP）在歐美少有大規(guī)模的循證醫(yī)學證據(jù)，但在我國臨床實踐中，可用吡柔比星代替多柔比星。
②蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案，例如TAC（T：多西他賽）。
③蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案，例如AC→T/P（P：紫杉醇）或FEC→T。
2）不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案，適用于老年、低復(fù)發(fā)風險、存在蒽環(huán)類禁忌或不能耐受的患者，常用TC方案。
3）一般根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)風險，選擇不同的輔助化療方案。高?；颊撸瑑A向于選擇含蒽環(huán)和紫杉的方案，例如：AC-T、FEC-T、TAC、密集化療AC-P等；中危患者，傾向于單含蒽環(huán)或單含紫杉的方案，例如：CAF、CEF、TC（6周期）等；需要化療的低危患者，可選擇4-6周期的單含蒽環(huán)或非蒽環(huán)方案，例如AC、EC、TC等。
4）三陰性乳腺癌，除部分腫瘤負荷較小的患者外（如T1，N0），一般推薦A（E）C-T（P）的化療方案，劑量密集型A（E）C-T（P）方案可優(yōu)選用于部分可耐受的三陰性乳腺癌患者。大多數(shù)Lumina1 B 乳腺癌患者需要接受術(shù)后輔助化療，方案應(yīng)包含蒽環(huán)和（或）紫杉類。LuminalA型乳腺癌對化療反應(yīng)較差，如淋巴結(jié)1-3個陽性可選擇4～6周期的A（E）C或TC方案，但對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個的高危患者，可推薦A（E）C-T（P）方案。
4. 注意事項
1）早期乳腺癌輔助化療的目的是爭取治愈，所以強調(diào)標準、規(guī)范的化療。
2）化療時應(yīng)注意化療藥物的給藥順序、輸注時間和劑量強度，嚴格按照藥品說明和配伍禁忌使用。
3）根據(jù)患者的復(fù)發(fā)風險、耐受程度、患者意愿及循證醫(yī)學證據(jù)選擇化療方案，并制定預(yù)防嘔吐、骨髓抑制的支持方案
4）不同化療方案的周期數(shù)不同，一般為4～8周期。若無特殊情況，不建議減少周期數(shù)和劑量。70歲以上患者需個體化考慮輔助化療。
5）輔助化療一般不與內(nèi)分泌治療或放療同時進行，化療結(jié)束后再開始內(nèi)分泌治療，放療與內(nèi)分泌治療可先后或同時進行。
6）一般推薦首次給藥劑量應(yīng)按推薦劑量使用，若有特殊情況需調(diào)整時，通常不低于推薦劑量的85％，后續(xù)給藥劑量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和初始治療后的不良反應(yīng)，可以1次下調(diào)20％～25％。每個輔助化療方案一般僅允許劑量下調(diào)2次。
7）激素受體陰性的絕經(jīng)前患者，在輔助化療期間可考慮使用卵巢功能抑制藥物保護患者的卵巢功能。推薦化療前1～2周給藥，化療結(jié)束后2周給予最后一劑藥物。
8）蒽環(huán)類藥物有心臟毒性，使用時須評估LVEF，一般每3個月1次。
9）所有化療患者均需要先行簽署化療知情同意書。
（二）新輔助化療
新輔助化療是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前，首先進行全身化療。
1. 適應(yīng)證
1）不可手術(shù)降期為可手術(shù)，臨床分期為ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC。
2）期望降期保乳患者，臨床分期為ⅡA、ⅡB、ⅢA（僅T3、N1、M0）期，除了腫瘤大小以外，符合保乳手術(shù)的其他適應(yīng)證。對希望縮小腫塊、降期保乳的患者，也可考慮新輔助治療。
2. 禁忌證
1）未經(jīng)組織病理學確診的乳腺癌。推薦進行組織病理學診斷，并獲得ER、PR、HER2及Ki-67等免疫組化指標，不推薦將細胞學作為病理診斷標準。
2）妊娠早期女性、妊娠中期女性患者應(yīng)慎重選擇化療。
3）年老體弱且伴有嚴重心、肺等器質(zhì)性病變，預(yù)期無法耐受化療者。
4）原發(fā)腫瘤為廣泛原位癌成分，未能明確浸潤癌的存在。
5）腫瘤臨床無法觸及或無法評估。
3. 新輔助化療方案的選擇
原則上術(shù)后輔助化療方案均可應(yīng)用于新輔助化療，推薦含蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物的聯(lián)合化療方案，常用的化療方案包括：
1）蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案：A（E）T、TAC（T多西他賽）。
2）蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案：劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→紫杉醇，2周；劑量密集型AC（多柔比星/環(huán)磷酰胺）→單周紫杉醇；AC→多西他賽，3周；AC →單周紫杉醇。
3）其他含蒽環(huán)類方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC （C環(huán)磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）。
4）其他可能對乳腺癌有效的化療方案。
5）HER2陽性患者化療時應(yīng)聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體治療。
4. 注意事項
1）化療前必須對乳腺原發(fā)灶行空芯針活檢明確組織學診斷及免疫組化檢查，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以采用細胞學診斷。
2）明確病理組織學診斷后實施新輔助化療。
3）不建議Ⅰ期患者選擇新輔助化療。
4）一般周期數(shù)為4～8周期，在治療有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的患者中，推薦手術(shù)前用完所有的既定周期數(shù)。
5）應(yīng)從體檢和影像學2個方面評價乳腺原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶療效，按照實體腫瘤療效評估標準RECIST或WHO標準評價療效。
6）無效時暫停該化療方案，改用手術(shù)、放射治療或者其他全身治療措施（更換化療方案或改行新輔助內(nèi)分泌治療）。
7）新輔助化療后，即便臨床上腫瘤完全消失，也必須接受既定的后續(xù)手術(shù)治療，根據(jù)個體情況選擇乳腺癌根治術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)或保留乳房手術(shù)。
8）術(shù)后輔助化療應(yīng)根據(jù)術(shù)前新輔助化療的周期、療效及術(shù)后病理檢查結(jié)果確定治療方案。
9）推薦根據(jù)化療前的腫瘤臨床分期來決定是否需要輔助放療及放療范圍。
（三）晚期乳腺癌化療
晚期乳腺癌的主要治療目的不是治愈患者，而是提高患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間。治療手段以化療和內(nèi)分泌治療為主，必要時考慮手術(shù)或放射治療等其他治療方式。
根據(jù)原發(fā)腫瘤特點、既往治療、無病生存期、轉(zhuǎn)移部位、進展速度、患者狀態(tài)等多方面因素，因時制宜、因人制宜，選擇合適的綜合治療手段，個體化用藥。
有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌患者的分期評估檢查包括病史、體格檢查、實驗室檢查、胸部X線或CT、腹部超聲、骨顯像等。對疼痛或骨顯像異常患者行骨的放射學檢查，還可考慮腹部診斷性CT或MRI、頭顱CT或MRI。通常不建議使用PET-CT對患者進行評估，在其他檢查結(jié)果不確定或可疑時PET-CT是可選擇的。腫瘤轉(zhuǎn)移灶或第一復(fù)發(fā)灶的活檢應(yīng)作為晚期乳腺癌患者病情評估的一部分，同時檢測ER、PR、HER2、Ki-67等分子標志物，以制訂針對性治療方案。
1. 符合下列某一條件的患者首選化療。
1）年齡小于35歲。
2）疾病進展迅速，需要迅速緩解癥狀。
3）ER/PR 陰性或低表達。
4）無病生存期較短（＜2年）。
5）廣泛或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
6）ER/PR陽性內(nèi)分泌治療失敗者。
2. 化療藥物與方案（晚期乳腺癌常用化療方案見附件11）。
晚期乳腺癌常用的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類等。應(yīng)根據(jù)疾病的范圍、腫瘤的分子特征、既往治療及患者的特點來制訂個體化的化療方案。
制訂方案時應(yīng)充分考慮患者的意愿，疾病的不可治愈性，平衡生活質(zhì)量和生存期。在疾病發(fā)展的不同階段合理選擇單藥或聯(lián)合化療。
1）單藥化療
對腫瘤發(fā)展相對較慢，腫瘤負荷不大，無明顯癥狀，特別是老年耐受性較差的患者優(yōu)選單藥化療。
常用的單藥包括：紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱、多柔比星脂質(zhì)體等；依托泊苷膠囊、環(huán)磷酰胺片等口服方便，可以作為后線治療的選擇。
2）聯(lián)合化療
適合病情進展較快，腫瘤負荷較大或癥狀明顯的患者。聯(lián)合化療方案的選擇應(yīng)參考既往輔助化療用藥，化療結(jié)束時間，目前患者的身體和經(jīng)濟條件等因素綜合考量。
a. 對既往未用過化療者，首先考慮蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物。蒽環(huán)類治療失敗或達累積劑量者，優(yōu)先選擇紫杉類為基礎(chǔ)的藥物。輔助治療用過紫杉類，距離復(fù)發(fā)時間大于1年者，可以再次使用，優(yōu)選未用過的藥物。紫杉類聯(lián)合吉西他濱或卡培他濱是一線治療最常用的方案。既往使用過蒽環(huán)及紫杉類治療失敗者，可考慮含卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱等的聯(lián)合方案。
b. 一線化療進展后，可以根據(jù)患者的耐受性，病變范圍，既往治療的療效和毒性個體化的選擇沒有交叉耐藥的單藥或聯(lián)合方案。對既往治療有效，疾病控制時間較長的藥物，后線治療仍然可以再次應(yīng)用。
c. 對多程化療失敗的患者無標準治療，鼓勵患者參加新藥臨床試驗或?qū)ΠY支持治療。
d. 對HER2陽性患者，化療同時應(yīng)聯(lián)合抗HER2靶向藥物，如曲妥珠單抗，拉帕替尼等。
3）維持化療
對完成了4～6周期化療，治療有效、耐受性較好的患者，可以持續(xù)治療至病情進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。維持治療可以是原有效方案，也可以是其中的一個藥物。維持治療中應(yīng)該加強患者管理，定期評估療效和不良反應(yīng)。
對不能耐受維持化療的患者，也可以停藥休息，定期監(jiān)測病情變化，疾病再次進展后重新治療。ER陽性的患者也可以改用內(nèi)分泌藥物作為維持治療。
五、內(nèi)分泌治療
（一）輔助內(nèi)分泌治療
1. 適應(yīng)證
1）激素受體ER和或PR陽性的浸潤性乳腺癌患者。
2）原位癌患者如出現(xiàn)以下情況可考慮行5年內(nèi)分泌治療：
①保乳手術(shù)后需要放療患者，特別是其中激素受體陽性的導管原位癌；
②僅行局部切除導管原位癌患者；
③行乳腺全切患者，用于預(yù)防對側(cè)乳腺癌發(fā)生。
2. 禁忌證
1）使用內(nèi)分泌藥物有禁忌的患者：有深部靜脈血栓或肺栓塞史者。
2）嚴重肝腎功能損傷者慎用。
3）孕婦及既往應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物過敏者。
3. 藥物選擇
1）絕經(jīng)前患者輔助內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬。
2）對于中高復(fù)發(fā)風險的絕經(jīng)前患者（年輕乳腺癌患者，高組織學分級及淋巴結(jié)受累者）可考慮在輔助內(nèi)分泌治療中應(yīng)用卵巢抑制劑，他莫昔芬或芳香化酶抑制劑加卵巢切除或卵巢抑制治療5年。
3）他莫昔芬治療期間，如果患者已經(jīng)絕經(jīng)，可以換用芳香化酶抑制劑。
4）絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，建議起始使用。
5）不能耐受芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后患者，仍可選擇他莫昔芬。
4. 注意事項
1）患者應(yīng)在化療之前進行激素水平的測定，判斷月經(jīng)狀態(tài)，絕經(jīng)定義見附件12。
2）術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的治療期限為5年，延長內(nèi)分泌治療需要根據(jù)患者的具體情況個體化處理，需要結(jié)合腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素和患者的意愿綜合決策；對于高危絕經(jīng)前患者，若在他莫昔芬治療滿5年后患者仍未絕經(jīng)，可以根據(jù)情況增加至10年，如果患者在治療過程中絕經(jīng)，可考慮延長芳香化酶抑制劑治療，直至完成10年的內(nèi)分泌治療。
3）輔助內(nèi)分泌治療（LHRHa除外）不建議與輔助化療同時使用，一般在化療之后使用，可以和放療及曲妥珠單抗治療同時使用
4）ER和PR陰性的患者，不推薦進行輔助內(nèi)分泌治療。
5）內(nèi)分泌治療中常見不良反應(yīng)的監(jiān)測和管理：
①在應(yīng)用他莫昔芬過程中應(yīng)注意避孕，需要對子宮內(nèi)膜進行超聲監(jiān)測，每6～12個月進行1次婦科檢查。
②對于應(yīng)用芳香化酶抑制劑患者應(yīng)監(jiān)測骨密度和補充鈣劑及維生素D。對于嚴重骨質(zhì)疏松患者可進行正規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療。
③患者在接受芳香化酶抑制劑治療期間應(yīng)監(jiān)測血脂，必要時應(yīng)給予血脂異?；颊呦鄳?yīng)的治療。對于在內(nèi)分泌治療中嚴重的不良反應(yīng)需要考慮停藥或者更換治療方案。
（二）晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療
1. 首選內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證
1）患者年齡大于35歲。
2）無病生存期大于2年。
3）僅有骨和軟組織轉(zhuǎn)移。
4）無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
5）ER和（或）PR陽性。
6）受體不明或受體為陰性的患者，如臨床病程發(fā)展緩慢，也可以試用內(nèi)分泌治療。
2. 藥物選擇
1）沒有接受過內(nèi)分泌治療或無病生存期較長的絕經(jīng)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可以選擇氟維司群、第三代芳香化酶抑制劑、他莫昔芬、CDK4/6抑制劑聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑。
2）一般絕經(jīng)前患者優(yōu)先選擇他莫昔芬，亦可聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢。絕經(jīng)后患者優(yōu)先選擇第三代芳香化酶抑制劑，通過藥物或手術(shù)達到絕經(jīng)狀態(tài)的患者也可以選擇芳香化酶抑制劑。
3）接受過他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后患者可選第三代芳香化酶抑制劑、氟維司群。
4）既往接受過他莫昔芬和非甾體芳香化酶抑制劑輔助治療失敗的患者，可以選擇氟維司群、依維莫司聯(lián)合依西美坦、孕激素或托瑞米芬等，亦可考慮采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。
3. 注意事項
1）連續(xù)兩線內(nèi)分泌治療后腫瘤進展，通常提示內(nèi)分泌治療耐藥，應(yīng)該換用細胞毒藥物治療或進入臨床試驗研究。
2）在內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每2～3個月評估1次療效，對達到治療有效或疾病穩(wěn)定患者應(yīng)繼續(xù)給予原內(nèi)分泌藥物維持治療，如腫瘤出現(xiàn)進展，應(yīng)根據(jù)病情決定更換其他機制的內(nèi)分泌治療藥物或改用化療等其他治療手段。
六、靶向治療
目前，針對HER2陽性的乳腺癌患者可進行靶向治療，國內(nèi)主要藥物是曲妥珠單克隆抗體。
（一）HER2陽性的定義
1. HER2基因擴增：免疫組化染色3+、FISH陽性或者色素原位雜交法（CISH）陽性。
2. HER2免疫組化染色（2+）的患者，需進一步行FISH或CISH檢測HER2基因是否擴增。
（二）注意事項
1）治療前必須獲得HER2陽性的病理學證據(jù)。
2）曲妥珠單克隆抗體6mg/kg（首劑8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首劑4mg/kg）每周方案。
3）首次治療后觀察4～8個小時。
4）一般不與阿霉素化療同期使用，但可以序貫使用。
5）與非蒽環(huán)類化療、內(nèi)分泌治療及放射治療可同期應(yīng)用。
6）曲妥珠單克隆抗體開始治療前應(yīng)檢測左心室射血分數(shù)（LVEF），使用期間每3個月監(jiān)測1次LVEF。出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)停止曲妥珠單克隆抗體治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF。
①LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16%。
②LVEF低于該檢測中心正常值范圍，并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10%。
③如果4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15%，可恢復(fù)使用曲妥珠單克隆單抗。
④如果LVEF持續(xù)下降超過8周，或因心肌病而停止曲妥珠單克隆抗體治療3次以上者，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單克隆抗體。
（三）術(shù)后輔助靶向治療
1. 適應(yīng)證
1）原發(fā)浸潤灶>1cm（T1c及以上）的HER2陽性乳腺癌患者推薦使用曲妥珠單抗。
2）原發(fā)浸潤灶在0.6-1cm的HER2陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者（T1bN0）及腫瘤更小、但腋窩淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移的患者（pN1mi）建議使用曲妥珠單抗。
3）原發(fā)浸潤灶＜0.5cm（T1a）的HER2陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者一般不推薦使用曲妥珠單抗，但伴有高危因素的患者，例如激素受體陰性、分級較高、Ki-67高等可以考慮使用。
2. 相對禁忌證
1）治療前LVEF<50%。
2）同期正在進行蒽環(huán)類藥物化療。
3. 治療方案選擇（常用治療方案見附件13）
1）可選擇TCH或AC-TH方案，對于心臟安全要求較高的患者可選擇TCH方案；對于高危復(fù)發(fā)風險患者，尤其是淋巴結(jié)陽性數(shù)≥4個患者可優(yōu)先考慮AC-TH方案。
2）小腫瘤患者（腫瘤直徑≤1cm）患者可以選擇紫杉醇周療加曲妥珠單抗（wPH）方案治療。
3）輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗可以帶來進一步的生存獲益，因此有條件的患者可考慮聯(lián)合帕妥株單抗治療。
4. 注意事項
1）不與蒽環(huán)類藥物同時使用，但可以與紫杉類藥物同時使用。紫杉類輔助化療期間或化療后開始使用曲妥珠單克隆抗體。
2）曲妥珠單克隆抗體輔助治療期限為1年。
3）曲妥珠單克隆抗體治療期間可以進行輔助放射治療和輔助內(nèi)分泌治療。
（四）術(shù)前新輔助靶向治療
HER2陽性乳腺癌對抗HER2靶向治療敏感度高，在這部分患者的新輔助治療方案中應(yīng)包含抗HER2靶向治療。
1. 新輔助靶向治療藥物的選擇與原則
1）曲妥珠單抗是目前新輔助靶向治療的“金標準”。
2）輔助治療中含曲妥珠單抗方案均可用于新輔助治療，但有新輔助治療指征者多為相對高危患者，如無藥物使用禁忌，首選初始聯(lián)合使用含紫衫類化療與抗HER2靶向治療。
3）在新輔助靶向治療中加入帕妥珠單抗可以顯著提高病理完全緩解率，因此對于有條件的HER2陽性患者，在新輔助治療方案中可以加入帕妥珠單抗。
4）有蒽環(huán)類藥物使用禁忌、高齡或其他心臟疾病隱患的患者可以使用不含蒽環(huán)方案如TCH方案。
2. 注意事項
1）新輔助治療期間應(yīng)嚴密監(jiān)測療效，按照RECIST或WHO標準評價原發(fā)灶和（或）淋巴結(jié)的療效，應(yīng)用曲妥珠單抗治療期間進展的患者在后續(xù)新輔助治療中可考慮保留曲妥珠單抗。
2）接受新輔助靶向治療的患者輔助階段應(yīng)補足輔助曲妥珠單抗治療至1年。
3）單獨新輔助靶向治療或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用尚缺乏足夠的證據(jù)，應(yīng)用應(yīng)限制于臨床研究。
（五）晚期HER2陽性乳腺癌的靶向治療（常用治療方案見附件14）
1. HER2陽性晚期腫瘤的一線治療選擇
1）既往蒽環(huán)類輔助化療藥物治療失敗的HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為一線方案。
2）紫杉類化療藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗也可與長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等化療藥物聯(lián)合。
3）在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗進一步延長患者生存，但目前帕妥珠單抗尚未在國內(nèi)批準上市。
4）輔助治療使用過曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，建議所有患者仍應(yīng)繼續(xù)抗HER2治療。對停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時間＞12個月以上的患者，仍推薦選用曲妥珠單抗聯(lián)合細胞毒藥物作為一線方案；而停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時間≤12個月患者則建議選用二線抗HER2方案治療。
5）輔助治療未使用過曲妥珠單抗患者，一線首選曲妥珠單抗聯(lián)合化療，一般不推薦一線使用拉帕替尼聯(lián)合化療。
6）對于HER2陽性/HR陽性的患者，如不適合化療或病情進展緩慢者可以考慮抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌藥物作為一線治療選擇。
2. 經(jīng)曲妥珠單抗治療后疾病進展的治療選擇
1）曲妥珠單抗治療病情進展后，仍應(yīng)持續(xù)使用抗HER2靶向治療。
2）當一線治療后病情進展時可選擇以下治療策略。
①繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：除紫杉類藥物外，可更換的化療藥包括長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體等。
②換用其他抗HER2靶向藥物：拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗治療病情進展后的首選方案之一。此外，拉帕替尼還可與紫杉醇或長春瑞濱周療方案聯(lián)合使用。
③T-DM1單藥治療是目前國際上曲妥珠單抗治療失敗后的二線首選治療方案，但在國內(nèi)T-DM1尚未上市。
3. 注意事項
1）晚期患者建議使用曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療。
2）激素受體陽性HER2陽性晚期乳腺癌
a.一般首選抗 HER2治療聯(lián)合化療。
b.針對高選擇包括部分不適合化療、腫瘤進展緩慢、單純骨轉(zhuǎn)移或軟組織患者可首先考慮抗 HER2 治療聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療作為絕經(jīng)后激素受體陽性HER2陽性晚期乳腺癌患者一線治療選擇。
c.對治療有效或穩(wěn)定患者，一般不采用單純內(nèi)分泌藥物作為維持治療方案，臨床應(yīng)采用抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物作為維持治療方案。
d.若治療后腫瘤完全緩解時限較長，也可暫時中斷抗HER2治療，待復(fù)發(fā)后再行抗HER2治療，以減輕患者經(jīng)濟負擔。
七、中醫(yī)治療
中醫(yī)藥有助于減輕放療、化療、內(nèi)分泌治療的副作用和不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)患者免疫功能和體質(zhì)狀況，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期，可以作為乳腺癌治療的重要輔助手段。
內(nèi)傷情志、痰瘀互結(jié)、正氣虧虛是乳腺癌的主要病因、病機，疏肝解郁、化痰散瘀、調(diào)補氣血、滋補肝腎是相應(yīng)主要治法。在辯證論治法則基礎(chǔ)上，采用中藥湯劑治療是中醫(yī)治療的主要方式。此外，秉承中醫(yī)外科治療思想，以“陰證”“陽證”論治乳腺癌是臨床常用方法。小金丸和西黃丸是治療乳腺癌“陰證”“陽證”的代表性中成藥，臨床中得到廣泛應(yīng)用。在中醫(yī)師指導下正確使用中成藥，患者的安全性和耐受性均較好。
以上內(nèi)容整理自“乳腺癌診療規(guī)范（2018年版）”，整理人：醫(yī)世象 王月星
