肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級(jí)分支）以上的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，惡性程度高、癥狀隱匿，預(yù)后很差。由于ICC位于肝內(nèi)曾被稱為膽管細(xì)胞性肝癌，并長(zhǎng)期作為原發(fā)性肝癌的一種類型來進(jìn)行討論。 但ICC在生物學(xué)表現(xiàn)（腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等）和治療方法上均明顯有別于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），因此Blumgart[1]主編的2007年第4版《肝膽胰外科》 在原發(fā)性肝癌章節(jié)中已不再描述膽管細(xì)胞性肝癌，而將ICC歸入膽道系統(tǒng)腫瘤中。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科黃磊
膽管癌的發(fā)病率約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%，ICC的發(fā)病率占膽管癌的 5%~10%，同時(shí)占肝臟惡性腫瘤的10~20% 。ICC多發(fā)生于50～70歲的患者，男性稍多于女性。近年來 ICC 發(fā)病率有著逐漸升高的趨勢(shì)，在歐洲每年新增的肝臟惡性腫瘤患者約50 000例，其中約10 000例為ICC[2]，我國(guó)尚缺乏每年ICC新增病例的精確數(shù)字。
1 ICC的相關(guān)危險(xiǎn)因素
1.1原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）
PSC表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥、狹窄和纖維化，膽管進(jìn)行性破壞，最終導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓癥和肝功能衰竭。PSC被普遍認(rèn)為是膽管癌的癌前病變，膽道上皮炎癥增生和膽汁中的內(nèi)源性致變劑增加了癌變的風(fēng)險(xiǎn)。確診1年后PSC患者肝膽系統(tǒng)腫瘤的年發(fā)生率可達(dá)1.5%，且由于肝臟病變嚴(yán)重及腫瘤多發(fā)性的特點(diǎn)，此類癌腫常無法切除[3]。
1.2 肝內(nèi)膽管結(jié)石
長(zhǎng)期肝內(nèi)膽管結(jié)石并發(fā)ICC的發(fā)病率為 3.6%~10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過HCC的發(fā)生率[4]。ICC 可能由肝內(nèi)膽管結(jié)石形成、膽管炎、膽管上皮增生及腸上皮化生、膽管癌四個(gè)階段逐漸演變而來。結(jié)石長(zhǎng)期的機(jī)械性刺激以及繼發(fā)的膽道感染和膽汁瘀滯產(chǎn)生的致癌物質(zhì)（如膽蒽和甲基膽蒽等）導(dǎo)致膽管壁慢性炎癥，進(jìn)而引起膽管上皮的不典型增生，不典型增生可以逐漸移行為腺癌。
1.3 病毒性肝炎
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為病毒性肝炎與 HCC 關(guān)系密切而與ICC無關(guān)，但近年的研究顯示HBV和HCV同樣可以感染膽管上皮細(xì)胞而引起細(xì)胞損傷。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的幾率是普通人群的1000倍[5]，歐美等國(guó)的對(duì)照研究也認(rèn)為HCV與ICC的發(fā)生相關(guān)，而HBV與ICC無明確關(guān)系[6]。我國(guó)一般人群中HBV感染率為9.09%，遠(yuǎn)高于HCV的0.42%[7]，上海的一組數(shù)據(jù)表明在ICC患者中血清HBsAg陽性率為48.4%，提示在我國(guó)HBV可能與ICC的關(guān)系更為密切[8]。
1.4先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥（Caroli ?。?/p>
文獻(xiàn)報(bào)道Caroli 病發(fā)生癌變的幾率約為2.8%~28%，病理分型以腺癌為主[9]。 癌變的可能機(jī)制有：①Caroli 病是先天性細(xì)胞畸變的結(jié)果，較易發(fā)生細(xì)胞癌變；②膽汁中的某些代謝產(chǎn)物淤積在肝內(nèi)，并發(fā)感染時(shí)有較強(qiáng)的致癌性；③合并肝內(nèi)膽管結(jié)石時(shí)，癌變的風(fēng)險(xiǎn)更大。
1.5寄生蟲感染
肝吸蟲病與ICC明確相關(guān)，我國(guó)主要為華支睪吸蟲感染，麝貓后睪吸蟲主要流行于泰國(guó)、老撾及馬來西亞，這些地區(qū)的膽管癌發(fā)病率較高，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可觀察到感染麝貓后睪吸蟲的敘利亞倉鼠的膽管上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[9]。肝吸蟲的致癌機(jī)制可能與成蟲導(dǎo)致的膽道感染、成蟲蠕動(dòng)的機(jī)械性刺激、蟲體代謝產(chǎn)物和膽汁成分的化學(xué)刺激有關(guān)[9]。
2 ICC的病理和分期
ICC多發(fā)生在無硬化的肝臟，合并明顯肝硬化的ICC可能具有更活躍的惡性生物學(xué)行為和更差的預(yù)后。癌灶多為孤立的堅(jiān)硬的腫塊，直徑3~20 cm，或?yàn)槎嘟Y(jié)節(jié)融合腫塊，切面發(fā)白，中心壞死區(qū)域小，周圍可有衛(wèi)星灶。發(fā)病部位以肝左葉多見（與肝內(nèi)膽管結(jié)石多發(fā)于肝左葉的特點(diǎn)一致），累及雙葉者占20%~25.8%。組織學(xué)類型以管狀腺癌為主，其次為乳頭狀腺癌，少有粘液腺癌、硬化性膽管癌、未分化癌、鱗腺癌等。根據(jù)日本肝癌研究會(huì)的分類[10]，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為腫塊型、管周浸潤(rùn)型、管內(nèi)生長(zhǎng)型和混合型。在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長(zhǎng)的腫塊型最多見；管周浸潤(rùn)型主要沿膽管的長(zhǎng)軸生長(zhǎng)，常導(dǎo)致周圍膽管的擴(kuò)張；管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長(zhǎng)，手術(shù)切除的預(yù)后最好;混合型的治愈率和根治性切除率遠(yuǎn)低于前幾種類型。
ICC主要是沿Glisson系統(tǒng)的多方向浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，病理檢查常在Glisson鞘的結(jié)締組織內(nèi)、血管叢內(nèi)發(fā)現(xiàn)微小癌栓，在匯管區(qū)內(nèi)可以見到癌細(xì)胞浸潤(rùn)肝竇，并可在肝靜脈內(nèi)形成癌栓。淋巴轉(zhuǎn)移率高是ICC不同于HCC的突出特點(diǎn)，約30%的病例可發(fā)現(xiàn)肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴管內(nèi)的微轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)及神經(jīng)周圍間隙內(nèi)微轉(zhuǎn)移常與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并存，合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見 [11]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是ICC的前哨淋巴結(jié)，左右肝ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑不盡相同。肝右葉ICC以肝十二指腸韌帶為第1站淋巴結(jié)，向第 2站（肝總動(dòng)脈旁、胃左動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干、胰后淋巴結(jié)）及第3站（腹主動(dòng)脈、腸系膜根部淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移。肝左葉ICC則以肝十二指腸韌帶、胃小彎側(cè)和賁門右淋巴結(jié)為第1站淋巴結(jié)。ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結(jié)，甚至還可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移，日本學(xué)者據(jù)此認(rèn)為手術(shù)范圍應(yīng)該至少清掃到第2站淋巴結(jié)[11]。HCC的3個(gè)轉(zhuǎn)移途徑（膽管壁、Glisson系統(tǒng)、血管浸潤(rùn)）往往與癌灶的大小并不相關(guān)，腫瘤早期即可出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和通過門靜脈系統(tǒng)的肝內(nèi)播散，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移意味著不良的預(yù)后。
日本肝癌研究會(huì)在觀察了240例可切除ICC的基礎(chǔ)上，提出了腫塊型ICC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。 其中T分為 3 項(xiàng)：①腫瘤直徑≤2 cm；②單個(gè)結(jié)節(jié)；③沒有血管或嚴(yán)重的包膜侵犯。T1為符合以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；T2為符合2項(xiàng)；T3符合1項(xiàng)；T4為沒有一項(xiàng)符合。N0為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 M0為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。具體分期如下：Ⅰ期：T1 N0 M0；Ⅱ期：T2 N0 M0；Ⅲ期：T3 N0 M0；Ⅳa期：任何T，N1 M0；Ⅳb期：任何T，任何N，M1。
3 常規(guī)治療和預(yù)后
ICC惡性程度高，對(duì)化療、放療都不敏感，回顧性研究認(rèn)為患者獲得長(zhǎng)期生存的最可能方法是根治性切除，保守治療無5年生存者[12]。多數(shù)學(xué)者將切除肝內(nèi)原發(fā)病灶加廣泛的淋巴結(jié)清掃作為ICC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織和淋巴結(jié)；肝左葉ICC須另行小網(wǎng)膜切除及胃小彎側(cè)淋巴結(jié)廓清，必要時(shí)也可清除腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)。國(guó)內(nèi)資料顯示根治性切除的患者平均生存 27 個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為86.5%、61.8%和49%；姑息性切除平均生存只有11 個(gè)月，1、2、3 年生存率分別為 30.7%、20.5%和0%[13]。多因素分析提示肝內(nèi)病灶多發(fā)、肝包膜受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣癌組織殘留是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。
擴(kuò)大手術(shù)切除范圍不一定能夠取得更好的療效，Yamamoto 等[14]報(bào)道83例可手術(shù)切除的ICC，其中56例行標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，27例行擴(kuò)大根治術(shù)（在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)基礎(chǔ)上加做肝外膽管和/或胰十二指腸切除），結(jié)果顯示擴(kuò)大組患者術(shù)后1個(gè)月時(shí)的死亡率、后期局部復(fù)發(fā)率、腹腔播散率都明顯高于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組，5年生存率僅為10%，而標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)組為30%，二者差異顯著，因此不提倡盲目行擴(kuò)大手術(shù)。導(dǎo)致ICC無法切除的原因包括：①門靜脈或肝動(dòng)脈主干受侵；②腹腔干、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植轉(zhuǎn)移；③肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。必要時(shí)可通過腹腔鏡探查以明確腫瘤可否切除，從而避免不必要的開腹手術(shù)并獲得病理學(xué)資料。
4 ICC是否適合肝移植
關(guān)于ICC是否適合原位肝移植（orthotopic liver transplantation, OLT）的爭(zhēng)論由來已久，這不是一個(gè)能夠簡(jiǎn)單的回答是或否的問題。病肝的完整切除可以同時(shí)治愈PSC、肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎這些基礎(chǔ)病變，從而徹底消除了ICC的病因。另一方面由于ICC的復(fù)發(fā)多出現(xiàn)在肝內(nèi)，OLT可以很好的解決肝切除術(shù)后肝內(nèi)殘留衛(wèi)星灶和手術(shù)切緣陽性率高的問題。因此，理論上OLT針對(duì)ICC的治療效果應(yīng)該明顯優(yōu)于常規(guī)肝切除手術(shù)，但實(shí)際情況并非如此。Casavilla等[15]對(duì)20例無法切除的ICC行肝移植手術(shù)，術(shù)后1、3、5 年生存率分別為 70%、29%和18%，與傳統(tǒng)手術(shù)組比較無顯著差異；術(shù)后復(fù)發(fā)率為56%，與肝切除組相近。迄今最大一宗病例報(bào)告為歐洲肝移植登記中心（ELTR）記錄的230例行肝移植的ICC患者，其中186例獲得隨訪，1、5年存活率分別為58％、29％，而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率為74％、51％。另一組207例ICC肝移植的情況類似，1、5年存活率分別為72％、23％，有51％的病人在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，84％的病人兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后存活時(shí)間<>< font=''>年[16]。其余的小宗病例報(bào)告5年存活率亦較低。由于ICC肝移植不能獲得超過50％的5年存活率，在目前肝臟供體嚴(yán)重短缺的背景下，寶貴的肝臟的確應(yīng)該優(yōu)先供給其它可以獲得長(zhǎng)期存活的患者。
但也有學(xué)者認(rèn)為受體的分期較晚可能是上述研究OLT效果不令人滿意的原因，另外移植術(shù)中不常規(guī)清掃淋巴結(jié)，也是忽視了ICC的特殊生物學(xué)特點(diǎn)，因此如果選擇早期病例并常規(guī)進(jìn)行第2站淋巴結(jié)清掃，有可能會(huì)提高ICC患者OLT術(shù)后的生存率。由于術(shù)前大多無法獲得病理學(xué)證據(jù)，ICC的診斷主要依靠輔助檢查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是對(duì)術(shù)前診斷有幫助的指標(biāo)，彩色多普勒超聲顯像（CDI）下ICC呈乏血供表現(xiàn)，可以作為與HCC的鑒別。ICC的CT增強(qiáng)掃描可表現(xiàn)為延時(shí)強(qiáng)化（即慢進(jìn)慢出），是其區(qū)別于HCC（快進(jìn)快出）的征象，均勻延遲強(qiáng)化在肝內(nèi)惡性腫瘤中以ICC最為常見，擴(kuò)張的膽管包繞病灶（膽管包繞征）的表現(xiàn)也較為常見。MRI在顯示腫塊與周圍血管的關(guān)系、發(fā)現(xiàn)小的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢(shì)，一般在T1加權(quán)像為低信號(hào)，在T2加權(quán)像為不均勻高信號(hào)，增強(qiáng)早期病灶邊緣不規(guī)則輕中度強(qiáng)化，延期掃描病灶中心逐漸強(qiáng)化，較大的病灶可以呈同心性強(qiáng)化。如果影像學(xué)檢查同時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則預(yù)示病期較晚，轉(zhuǎn)移病灶的范圍可能已經(jīng)超過手術(shù)能夠清掃的區(qū)域，OLT應(yīng)視為禁忌。同樣，發(fā)現(xiàn)血管浸潤(rùn)或血管內(nèi)的癌栓也是OLT禁忌癥。
簽于ICC的惡性程度較HCC高，肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間比HCC早，病例選擇時(shí)應(yīng)嚴(yán)格采用米蘭標(biāo)準(zhǔn)，而不是相對(duì)寬松的UCSF標(biāo)準(zhǔn)或是各種國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)隨意擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。即使腫瘤小于5cm，仍需警惕有無已經(jīng)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，必要時(shí)PET-CT有助于對(duì)可疑淋巴結(jié)的判斷。Ⅱ期以前的病例通過OLT可以獲得與早期HCC相同的預(yù)后，傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的ICC，OLT只能有限的改善患者的生活質(zhì)量而無法做到根治，因此很難獲得稀缺的肝臟和移植的機(jī)會(huì)，接受邊緣供體可能是患者唯一的選擇。OLT后輔助化療或靶向藥物治療（如索拉非尼等），目前均沒有明確證據(jù)提示有利于改善ICC的預(yù)后，但這可能會(huì)為ICC帶來益處，有待進(jìn)一步的研究。
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